●黃睿婷 阮璐薇 張鵬橫 梁文娜▲

女子于絕經(jīng)前后，其生理、心理發(fā)生轉(zhuǎn)變，易被負(fù)性事件所影響而產(chǎn)生以抑郁為主的情志變化。此時(shí)引發(fā)的一系列以植物中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀的癥候群，稱之為絕經(jīng)綜合征（menopausal syndrome,MPS），亦稱圍絕經(jīng)期綜合征、更年期綜合征，屬中醫(yī)“臟躁”“郁證”“絕經(jīng)前后諸證”等范疇。該病患者常見(jiàn)卵巢功能衰退、性激素水平紊亂，以情志變化為主要臨床表現(xiàn)，且病情輕重與情緒變化關(guān)聯(lián)密切[1]。本文以女子多郁為切入點(diǎn)，探討肝郁型MPS的中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控機(jī)制，旨在豐富肝郁型MPS 的病因病機(jī)相關(guān)理論。

1 女子多郁與肝郁型MPS之聯(lián)系

葉氏《臨證指南醫(yī)案·卷六》云：“女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，易于怫郁，郁則氣滯血亦滯。”《女科經(jīng)論》亦云：“百病皆生于氣，而于婦人尤為甚……婦人以血為本，婦人從于人，凡事不得行，每致憂思忿怒，郁氣思多?！闭f(shuō)明女子以血為本，以肝為先天的生理基礎(chǔ)。而清·傅山《傅青主女科》則提出：“婦人有經(jīng)來(lái)斷續(xù)，或前或后無(wú)定期，人以為氣血之虛也，誰(shuí)知是肝氣之郁結(jié)乎？”肝氣郁結(jié)對(duì)婦人經(jīng)行影響較氣血之虛更甚。女子以血為本，以肝為先天，因此形成女子多郁的病理特點(diǎn)。

肝藏血，擔(dān)血海之責(zé)，調(diào)控沖任二脈，婦人的排卵與月事等皆與肝密不可分；肝主疏泄，肝氣通達(dá)，則可疏導(dǎo)情志調(diào)暢，周身氣血調(diào)和，令女子經(jīng)行如期。女子一生經(jīng)歷“經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)”，在“七七”時(shí)段，“五十歲，肝氣始衰，肝葉始薄”，機(jī)體由肝始衰，由盛年期向老年期過(guò)渡。因此在“多郁”病理基礎(chǔ)上，氣血失和，沖任失調(diào)，機(jī)體更易產(chǎn)生肝郁病理。

抑郁具有復(fù)雜的、尚未完全明確的遺傳基礎(chǔ)，其與負(fù)性生活事件的聯(lián)系在女性群體內(nèi)更為明顯[2-3]。當(dāng)女子處于絕經(jīng)前后之期，其生理、心理出現(xiàn)轉(zhuǎn)折，對(duì)外界給予的不良刺激異常敏感。此時(shí)，在生理方面，機(jī)體雌激素水平下降、自主神經(jīng)功能紊亂，易出現(xiàn)軀體癥狀；在心理方面，因社會(huì)、家庭等一系列事件給予的壓力，更易導(dǎo)致負(fù)性情緒。

2 肝郁型MPS 情志變化的調(diào)控機(jī)制

因MPS以肝郁為病機(jī)，以情志變化為其主要臨床表現(xiàn)，故該病是以肝為起病之源、腦為傳病之所[4]。

2.1 從肝腦相關(guān)揭示情志變化機(jī)制《儒門(mén)事親·目疾頭風(fēng)出血最急說(shuō)》載“惟足厥陰肝經(jīng)，連于目系而已……要知無(wú)使太過(guò)不及，以血養(yǎng)目而已”，提示唯有肝經(jīng)與目系由經(jīng)絡(luò)直接相連，故有肝開(kāi)竅于目之說(shuō)；《靈樞·大惑論》說(shuō)“五臟六腑之精氣，隨眼系入于腦”，提示目與腦相通；《靈樞·經(jīng)脈》論及“肝足厥陰之脈……連目系，上出額，于督脈會(huì)于巔”，指出了肝經(jīng)與督脈交會(huì)，督脈又“上額交巔，上入絡(luò)腦”，因此肝、腦于經(jīng)絡(luò)結(jié)構(gòu)方面密切聯(lián)系。

《讀醫(yī)隨筆》曰：“肝者，貫陰陽(yáng)，統(tǒng)血?dú)狻丈抵畼??！碧崾靖螢橐簧須饣l(fā)生之始，握升降之樞，是機(jī)體處于“陰平陽(yáng)秘”生理狀態(tài)的前提條件。腦神理論認(rèn)為腦主神明而總統(tǒng)諸神，其所論之“神”包括機(jī)體的精神、意識(shí)和思維活動(dòng)。因此肝主疏泄，通達(dá)氣機(jī)，肝藏血，擔(dān)血海之責(zé)，二者功能正常，則氣血調(diào)和，令腦清神聰[5]。

《千金翼方》中言“人年五十以上……萬(wàn)事零落，心無(wú)聊賴，健忘嗔怒，情性變異”，提示該時(shí)期是情志變化的高發(fā)階段。在“以血為本”“以肝為先天”的生理基礎(chǔ)和“多郁”的病理基礎(chǔ)之上，女子其衰始于肝，因肝疏泄失司，肝氣郁滯，氣血失調(diào)，腦神失養(yǎng)，導(dǎo)致情志異常。肝失疏泄可致腦神失養(yǎng)，而腦神失職，則又不能統(tǒng)領(lǐng)其下臟腑，進(jìn)而加重肝失疏泄，二者互相影響，形成惡性循環(huán)。

2.2 從下丘腦-垂體-卵巢軸揭示MPS 情志變化女子情緒障礙最易發(fā)生在生理變動(dòng)時(shí)期，與雌激素水平波動(dòng)相關(guān)。雌激素又與肝郁病理呈負(fù)性相關(guān)，其異常波動(dòng)所產(chǎn)生的癥狀，與肝郁所致癥狀大致相符[6]。

當(dāng)卵巢功能逐步衰退，雌激素水平波動(dòng)，減弱其對(duì)下丘腦和垂體負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamic-pitui-taryovarian axis,HPO）軸平衡失調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其下所支配的臟器異常，出現(xiàn)一系列自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的癥狀，為MPS的情緒變動(dòng)奠定了基礎(chǔ)。

3 中樞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)肝郁型MPS的機(jī)制

肝主疏泄的生理功能及其病理變化與神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)密切相關(guān)；肝行使藏血功能依賴其疏泄功能運(yùn)行正常，受神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，其功能異常與雌激素紊亂具有關(guān)聯(lián)性[7-8]。雌激素能在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元上進(jìn)行表達(dá)，其受體(estrogen receptor,ER) 有ERα、ERβ 兩種亞型。ERα 主要分布于女性生殖組織中；ERβ在機(jī)體認(rèn)知情志區(qū)域內(nèi)高表達(dá)。因此肝郁型MPS 在出現(xiàn)雌激素水平紊亂的基礎(chǔ)上，其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)遞質(zhì)密切相關(guān)[9，10]，而中樞神經(jīng)遞質(zhì)的變化又會(huì)反過(guò)來(lái)影響情志癥狀的表達(dá)。

3.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控情志變化的機(jī)制5-羥色胺（serotonin,5-HT）是重要的情緒調(diào)節(jié)因子。中縫背核內(nèi)的5-HT能神經(jīng)元胞體內(nèi)有大量ERβ，雌激素及其受體以此為生理基礎(chǔ)，參與5-HT的合成、吸收、代謝、再利用，進(jìn)而影響5-HT系統(tǒng)[11]，調(diào)控情志變化。

去甲腎上腺素（norepinephrine,NE）是腎上腺素（adrenaline,A）去甲基化形成的產(chǎn)物，其升高體溫、促進(jìn)食欲、影響痛感的功能與氣的推動(dòng)作用相類似，因此某種層面上可視為肝調(diào)暢氣機(jī)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一[12]。雌激素可調(diào)控NE 突觸間隙濃度[13]，控制神經(jīng)沖動(dòng)信號(hào)，進(jìn)而影響情緒。

用中醫(yī)理論來(lái)解釋多巴胺（dopandne,DA）參與情緒調(diào)控的機(jī)制，亦可視作肝主疏泄、調(diào)暢情志的機(jī)制之一[14]。雌激素具有保護(hù)且調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的功能。當(dāng)雌激素水平波動(dòng)時(shí)，易受應(yīng)激影響，使得外側(cè)韁核神經(jīng)元激活，DA及其代謝產(chǎn)物異常，出現(xiàn)快感缺乏等情緒癥狀[15]。

5-HT、NE、DA聯(lián)系緊密，三者皆受雌激素調(diào)控，前二者在大腦邊緣系統(tǒng)分布最多，邊緣系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)機(jī)體的學(xué)習(xí)、記憶和情感行為等。肝郁型MPS 的雌激素水平紊亂，可引發(fā)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能異常，5-HT、NE、DA 分泌降低，導(dǎo)致以抑郁為主的情志變動(dòng)。通過(guò)疏肝解郁治療能有效糾正MPS 中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能，改善肝郁癥狀，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境趨于穩(wěn)定[14-16]。

3.2 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控情志變化的機(jī)制谷氨酸（glutamate,Glu）是興奮性神經(jīng)傳遞的主要介質(zhì)，其通過(guò)結(jié)合多類受體、激活突觸前后神經(jīng)元，以增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，與抑郁的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)[17]。γ -氨基丁酸（γ -aminobutyric acid，GABA）屬于抑制性神經(jīng)介質(zhì)，通過(guò)抑制神經(jīng)元以調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，且可調(diào)節(jié)神經(jīng)回路中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元，如5-HT、NE、DA。GABA 與Glu 所構(gòu)成的Glu-GABA 信號(hào)通路通過(guò)雙向調(diào)節(jié)作用保持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，對(duì)精神情志的穩(wěn)定具有關(guān)鍵作用[18-19]。雌激素有助于Glu 信號(hào)的傳遞，亦可抑制GABA的分泌[20]。

肝郁型MPS雌激素紊亂，其水平相對(duì)較低，Glu 信號(hào)傳遞受阻，GABA 分泌增高。使用調(diào)肝藥物可通過(guò)影響雌激素、Glu、GABA 含量，調(diào)節(jié)HPO 軸，進(jìn)而影響對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）的調(diào)節(jié)，從而對(duì)肝郁型MPS產(chǎn)生作用以調(diào)控情志[21]。

3.3 肽類神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控情志變化的機(jī)制β-內(nèi)啡肽（β-endorphin,β-EP）是主要的內(nèi)源性阿片肽（EOP）之一，具有抗抑郁、緩解壓力、止痛等作用，主要存在于下丘腦弓狀核和垂體中。MPS 機(jī)體雌激素水平波動(dòng)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)異常，使得β-EP 系統(tǒng)分泌與釋放受阻[22-23]，導(dǎo)致機(jī)體抗抑郁能力減弱，在遭受應(yīng)激后易產(chǎn)生情志變化。

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropinreleasing factor，CRF）屬于下丘腦調(diào)節(jié)性肽之一。CRF一方面在HPA 軸調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，另一方面因其神經(jīng)元胞體與NE、5-HT 神經(jīng)元密集分布區(qū)域具有重疊性，因此又可調(diào)控NE與5-HT系統(tǒng)活性，從兩個(gè)角度作用于機(jī)體情志。當(dāng)雌激素信號(hào)減弱，無(wú)法有效上調(diào)CRF等的表達(dá)[24]，則調(diào)控情志功能出現(xiàn)異常。

P 物質(zhì)（substance P，SP）是腦內(nèi)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)之一，在海馬、杏仁核、下丘腦、額皮質(zhì)等調(diào)控情感的大腦區(qū)域內(nèi)高度表達(dá)，其含量變化與性激素水平相關(guān)[25]。

其他肽類神經(jīng)遞質(zhì)如精氨酸加壓素、神經(jīng)肽Y、腦啡肽等與MPS的發(fā)生、情緒的改變亦具有一定相關(guān)性[26-28]。

3.4 乙酰膽堿調(diào)控情志變化的機(jī)制乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性重要化學(xué)遞質(zhì)之一，可促進(jìn)機(jī)體壓力敏感型神經(jīng)激素和肽的釋放，與單胺能系統(tǒng)于調(diào)節(jié)情緒上相互作用[29]。當(dāng)雌激素水平紊亂，其調(diào)節(jié)生殖突觸與ACh的作用減弱，致使Ach一方面與單胺能系統(tǒng)聯(lián)系降低，另一方面其分泌的減少使機(jī)體抗壓能力下降而對(duì)壓力事件敏感，二者共同作用導(dǎo)致情志失調(diào)。

4 總結(jié)

女子的生理基礎(chǔ)為“以肝為先天”“以血為本”，其病理基礎(chǔ)為“女子多郁”，而“郁”不僅體現(xiàn)在MPS臨床癥狀上，在神經(jīng)遞質(zhì)變化中亦得到體現(xiàn)。肝郁型MPS 以肝失疏泄為基礎(chǔ)，影響肝藏血功能，此時(shí)性激素水平紊亂，直接或間接導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)異常，對(duì)機(jī)體精神情志產(chǎn)生作用。鑒于肝郁型MPS 的形成機(jī)制及中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身的復(fù)雜性，以神經(jīng)遞質(zhì)為突破點(diǎn)，以肝腦相關(guān)為理論基礎(chǔ)，以活體成像與現(xiàn)代分子技術(shù)為輔助手段，從生物信息角度初步挖掘女子多郁的病理機(jī)制，從多層次、多方位、多角度探討肝郁型MPS的物質(zhì)基礎(chǔ)，可為客觀化研究肝郁提供新的方法與思路。