關(guān)清華,曠勁松△,程 嵐,馬小羽

1.遼寧省沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,遼寧沈陽(yáng) 110031；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年內(nèi)分泌科,遼寧沈陽(yáng) 110001

隨著人們生活水平的提高,糖尿病的發(fā)病率正逐年升高。2017年的報(bào)道顯示,我國(guó)目前糖尿病的發(fā)病率已達(dá)10.9%[1]。高血糖不僅損害心、腦、腎、眼睛等重要器官,對(duì)骨骼系統(tǒng)也有重要影響。高血糖嚴(yán)重影響骨代謝,可導(dǎo)致成骨細(xì)胞功能不全,骨轉(zhuǎn)換率降低,成骨細(xì)胞分泌的骨鈣素(OC)減少,糖尿病患者骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。本研究旨在研究2型糖尿病合并骨代謝異?；颊咧蠴C的表達(dá)水平,進(jìn)一步探討OC在2型糖尿病合并骨代謝異常中的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年5月至2018年11月遼寧省沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院收治的120例2型糖尿病患者為研究對(duì)象。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺及其他內(nèi)分泌腺引起的骨代謝異常相關(guān)疾?。挥懈?、腎功能異常及惡性腫瘤病史；近1月有嚴(yán)重感染史；近期服用影響骨代謝藥物者(雙膦酸鹽類、維生素D、鈣及衍生物、激素、利尿劑、噻唑烷二酮類等)；近1年有骨折史；納入研究時(shí)距離閉經(jīng)不足1年。所有研究對(duì)象根據(jù)骨密度檢查結(jié)果分為2型糖尿病合并骨量正常組60例,2型糖尿病合并骨量異常組(骨量減少及骨質(zhì)疏松者)60例。選擇同期體檢健康者60例納入健康對(duì)照組。3組間年齡及性別比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1，基線資料不齊同,后續(xù)研究采用協(xié)方差分析以排除年齡及性別對(duì)結(jié)果的影響。

表13組間基本情況的比較

注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05 ；與2型糖尿病合并骨量正常組比較,△P<0.05。

1.2方法 采用雙能X線骨密度儀檢測(cè)入選患者股骨頸及腰椎(L1～L4)骨密度。全部受試者均于清晨空腹采集靜脈血檢測(cè)OC、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)。應(yīng)用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)OC,試劑盒購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司,產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號(hào)YZB/GER 5412-2014。同時(shí)均常規(guī)記錄所有研究對(duì)象身高、體質(zhì)量，以及糖尿病患者的糖尿病病史等,并常規(guī)計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，進(jìn)行穩(wěn)態(tài)模型(HOMA)中的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)的計(jì)算。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5;HOMA-β=20×FINS/(FPG-35)。

2 結(jié) 果

2.13組間一般情況比較 2型糖尿病合并骨量異常組體質(zhì)量、BMI低于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表23組間一般資料協(xié)方差分析比較

注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05；-為無(wú)數(shù)據(jù)。

2.23組間骨代謝指標(biāo)的比較 與健康對(duì)照組比較,2型糖尿病合并骨量異常組及2型糖尿病合并骨量正常組OC水平明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)2型糖尿病合并骨量異常組OC水平明顯低于2型糖尿病合并骨量正常組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.33組間其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的比較 2型糖尿病合并骨量正常組及2型糖尿病合并骨量異常組HbA1c水平高于健康對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí),2型糖尿病合并骨量異常組HbA1c水平高于2型糖尿病合并骨代謝正常組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4相關(guān)分析 OC水平與HbA1c及HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.67,P=0.004；r=-0.56,P=0.035),與HOMA-β呈顯著正相關(guān)(r=0.46,P=0.024)。

表33組間骨代謝指標(biāo)的比較

注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05；與2型糖尿病合并骨量正常組比較,△P<0.05。

表43組間其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的比較

注:與健康對(duì)照組比較,*P<0.05；與2型糖尿病合并骨量正常組比較,△P<0.05。

3 討 論

OC是由成骨細(xì)胞特異產(chǎn)生和分泌的一種非膠原骨基質(zhì)蛋白,又名7-羧基骨蛋白、骨依賴維生素K蛋白和骨谷氨酸蛋白。OC基因首先編碼合成骨鈣素原,在維生素K依賴羧化酶的作用下其分子結(jié)構(gòu)中的谷氨酸殘基羧化成γ-羧基化谷氨酸,具有很強(qiáng)的結(jié)合羥基磷灰石的能力。經(jīng)羧基化而成熟的OC泌出成骨細(xì)胞,小部分進(jìn)入血液循環(huán),大部分沉積在骨基質(zhì)中,占骨基質(zhì)非膠原蛋白成分中的25%[2]。在骨溶解及骨吸收時(shí),沉積在骨基質(zhì)中的OC就會(huì)游離出來(lái),釋放入血。OC水平的高低可直接反映成骨細(xì)胞的活性,是測(cè)量骨形成或骨轉(zhuǎn)換的一項(xiàng)特異而敏感的指標(biāo)。同時(shí),OC還可以促進(jìn)胰島素分泌,調(diào)節(jié)能量代謝，以及改善靶器官胰島素敏感性[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者OC水平較非糖尿病人群低,這可能是由于糖尿病患者體內(nèi)多伴有胰島素功能缺陷,導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及微量元素代謝紊亂,使患者體內(nèi)水、電解質(zhì)及骨礦化代謝異常。同時(shí),高滲性利尿造成患者體內(nèi)Ca、P及鎂(Mg)大量丟失,從而影響骨代謝,導(dǎo)致骨量減少或骨質(zhì)疏松[4]。既往有研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞表達(dá)胰島素受體,在高血糖狀態(tài)下由于胰島素分泌及作用缺陷,成骨細(xì)胞數(shù)量減少,功能也被抑制,從而導(dǎo)致OC合成減少。OC在骨的形成和轉(zhuǎn)換中起重要作用,胰島素缺乏及高糖狀態(tài)可能使成骨細(xì)胞特異性合成與釋放OC的功能受到抑制,導(dǎo)致骨基質(zhì)成熟與骨轉(zhuǎn)換下降[5]。正是這些機(jī)制使2型糖尿病患者更易發(fā)生骨代謝異常,嚴(yán)重時(shí)發(fā)生骨折。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并骨量異常組OC水平明顯低于2型糖尿病合并骨量正常組(P<0.05)。可見(jiàn)糖尿病患者OC水平的下降在其骨代謝異常發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。在糖尿病患者中,胰島素缺乏和高血糖可引起晚期糖基化終末產(chǎn)物或者晚期糖基化終末產(chǎn)物/晚期糖基化終末產(chǎn)物受體軸失衡,均直接影響成骨細(xì)胞活性[6]。可見(jiàn),高血糖是骨代謝的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,可引起成骨細(xì)胞的功能失常[7]。高血糖抑制了細(xì)胞增殖,使OC分泌減少。血清OC的水平與成骨細(xì)胞數(shù)量、骨形成速度、新骨形成及老骨的吸收速度有關(guān)。高血糖和氧化應(yīng)激能夠負(fù)面影響OC的產(chǎn)生；成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性的失衡通過(guò)Wnt信號(hào)通路,使骨質(zhì)量減少,導(dǎo)致骨代謝異常的發(fā)生、發(fā)展[6]。

相關(guān)分析表明,OC水平與HbA1c及HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),與HOMA-β呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。OC水平隨著HbA1c及HOMA-IR水平的升高而降低,隨著HOMA-β水平的升高而升高?？梢?jiàn),胰島功能越差,胰島素抵抗越明顯,血糖控制水平越差,OC水平越低,提示高血糖可能影響骨代謝過(guò)程,可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞功能失調(diào)而降低骨轉(zhuǎn)換,抑制血清OC水平,這與既往的研究結(jié)果一致[8-9]。長(zhǎng)期慢性高血糖和高胰島素血癥可能是2型糖尿病患者血清OC水平降低的始發(fā)動(dòng)力。另一方面,在高血糖狀態(tài)下機(jī)體可激活超氧化物歧化酶、葡萄糖氧化酶及蛋白激酶C,進(jìn)而產(chǎn)生更多的活性氧,而大量活性氧的產(chǎn)生可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的凋亡,從而導(dǎo)致OC分泌的減少及骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)[10]。因此,可通過(guò)改善胰島素抵抗,增加胰島素敏感性,使血糖水平達(dá)標(biāo),從而延緩OC水平的下降,延緩2型糖尿病患者骨代謝異常的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述,血糖代謝與骨代謝密切相關(guān),2型糖尿病患者易合并骨代謝異常,OC水平的下降可能是其骨代謝異常發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一,OC可作為2型糖尿病患者骨代謝異常發(fā)生、發(fā)展的參考因子。未來(lái)將進(jìn)一步探討如何延緩糖尿病患者體內(nèi)OC水平的下降,從而延緩糖尿病患者骨代謝異常的發(fā)生、發(fā)展,OC可能是2型糖尿病合并骨代謝異常藥物治療的新靶點(diǎn)。