王 毅,歐陽(yáng)玥,康紹軍,何利平

重慶市大渡口區(qū)重鋼總醫(yī)院:1.神經(jīng)外科；2.檢驗(yàn)科；3.內(nèi)分泌科,重慶 400081

腦卒中為全球第二大死亡原因及成人病殘首要原因,給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。在急性缺血性腦卒中后1周內(nèi)發(fā)生的尿路感染或肺部感染被認(rèn)為是腦卒中相關(guān)感染,發(fā)病率較高,并可影響預(yù)后[2]。一方面,腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損可以加重感染的發(fā)生；另一方面,嚴(yán)重的感染使得神經(jīng)功能受損更加嚴(yán)重,兩者之間形成惡性循環(huán)[3]。由于腦卒中后感染嚴(yán)重影響預(yù)后,所以早期應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療也不斷地被探討,到目前為止存在不少有爭(zhēng)議的結(jié)果。一項(xiàng)臨床Meta分析結(jié)果顯示,抗菌藥物并不能降低腦卒中后感染的病死率[4]。然而,早期通過(guò)血清標(biāo)志物識(shí)別有感染風(fēng)險(xiǎn)的患者,可能提高腦卒中后感染的診斷準(zhǔn)確性,從而及早進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療,提高治療效果。本研究對(duì)急性缺血性腦卒中患者早期炎癥因子——脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、白細(xì)胞介素(IL)-6和C反應(yīng)蛋白(CRP),以及抗炎因子——IL-10進(jìn)行分析,評(píng)價(jià)以上指標(biāo)作為早期急性缺血性腦卒中后感染標(biāo)志物的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年8月至2018年9月在重慶市大渡口區(qū)重鋼總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、外科住院的46例急性缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象,其中男29例,女17例；年齡47～80歲,平均(60.50±10.40)歲。診斷符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)病6 h內(nèi)入院,并經(jīng)過(guò)CT或MRI確診。排除合并惡性腫瘤、入院前有呼吸系統(tǒng)或其他系統(tǒng)感染、出血性腦卒中,以及服用免疫抑制劑的患者。所有研究對(duì)象根據(jù)入院確診后1周內(nèi)是否發(fā)生腦卒中后感染分為感染組19例(41.3%)和無(wú)感染組27例(58.7%)。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、高血壓、高血脂、糖尿病及吸煙等方面比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究符合本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并在被批準(zhǔn)后進(jìn)行,向患者及家屬告知相關(guān)臨床試驗(yàn)內(nèi)容及步驟,并簽訂知情同意書。

表1 感染組與無(wú)感染組患者臨床資料比較

1.2方法 所有患者入院后收集包括姓名、年齡、性別、心血管危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙等)等一般資料,并進(jìn)行一系列包括臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)的檢查。入院后使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對(duì)患者進(jìn)行第一次腦卒中嚴(yán)重程度評(píng)估,出院后3個(gè)月,通過(guò)隨訪對(duì)患者再次進(jìn)行NIHSS評(píng)估。腦卒中感染定義為入院確診后1周內(nèi)發(fā)生的感染,患者有明顯的感染跡象,例如發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、排尿困難等。

1.2.1炎性細(xì)胞因子檢測(cè) 分別于患者入院后6 h、12 h、24 h、3 d、7 d采集患者晨起空腹肘靜脈血3～5 mL,1 600×g離心15 min,分離血清,-70 ℃保存待測(cè)。血清IL-6和IL-10檢測(cè)采用雙抗體夾心ELISA(上海森雄科技實(shí)驗(yàn)有限公司提供試劑盒)；血清CRP檢測(cè)采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法(廣東捷基生物技術(shù)公司提供試劑盒)；LBP應(yīng)用美國(guó)R&D公司的人LBP檢測(cè)試劑盒(上海西唐生物科技有限公司提供試劑盒)以ELISA檢測(cè)。

1.2.2神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分 分別于患者入院6 h和隨訪3個(gè)月后(出院后3個(gè)月)對(duì)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分,共15項(xiàng)檢測(cè)內(nèi)容,包含每種主要腦動(dòng)脈病變可能需要進(jìn)行的神經(jīng)系統(tǒng)檢查項(xiàng)目,以及受試者精神狀態(tài)、感覺功能、瞳孔反應(yīng)和足底反射項(xiàng)。神經(jīng)功能缺損程度分為:輕度,NIHSS評(píng)分<7分；中度,NIHSS評(píng)分7～15分；重度,NIHSS評(píng)分>15分。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者NIHSS評(píng)分比較 感染組及無(wú)感染組入院6 h的NIHSS評(píng)分分別為(12.3±3.6)、(5.0±2.6)分,感染組明顯高于無(wú)感染組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；出院后3個(gè)月,感染組及無(wú)感染組的NIHSS評(píng)分分別為(3.1±2.0)、(2.0±0.9)分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。

2.2血清炎癥因子水平變化 感染組患者血清LBP在入院后第1天內(nèi)逐漸升高,然后逐漸下降,在入院后6、12、24 h與無(wú)感染組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；感染組患者的血清IL-6入院時(shí)就較無(wú)感染組患者高,然后逐漸下降,在入院后6 h、12 h、24 h、3 d和7 d與無(wú)感染組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；感染組患者的IL-10也呈逐漸下降的趨勢(shì),在入院后6 h、12 h、24 h和3 d與無(wú)感染組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；感染組患者的CRP水平入院后檢查逐漸升高,在第3天達(dá)到高峰,然后下降,在入院后6 h、12 h、24 h、3 d和7 d與無(wú)感染組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2,圖1。

表2 兩組患者血清炎性因子水平的比較

組別nIL-10(pg/mL)6 h12 h24 h3 d7 dCRP(mg/L)6 h12 h24 h3 d7 d感染組196.0±1.05.5±1.14.5±1.23.7±0.73.7±1.65.2±1.37.9±3.220.0±7.426.5±13.810.1±1.9無(wú)感染組272.1±0.92.4±1.12.6±1.22.9±1.43.1±1.02.9±0.62.8±0.52.9±0.52.9±0.72.9±1.4P<0.001<0.001<0.0010.0170.154<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

圖1 兩組患者血清炎癥因子隨時(shí)間的變化趨勢(shì)

2.3急性缺血性腦卒中后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示入院后6 h的NIHSS評(píng)分(P=0.014)、LBP(P=0.041)和CRP(P=0.002)為急性缺血性腦卒中后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

2.4ROC曲線分析 對(duì)入院6 h后的NIHSS、LBP和CRP進(jìn)行ROC曲線分析顯示，NIHSS的AUC為0.97(95%CI:0.93～1.01；P<0.000 1)；LBP的AUC為0.71(95%CI:0.55～0.87；P=0.02)；CRP的AUC為0.96(95%CI:0.90～1.01；P<0.000 1)。見圖2。

表3 急性缺血性腦卒中后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

注:A、B、C、D分別為入院6 h后NIHSS、LBP、CRP及3項(xiàng)指標(biāo)共同對(duì)診斷急性缺血性腦卒中后感染的ROC曲線分析。

圖2ROC曲線分析

3 討 論

急性缺血性腦卒中為常見人類致殘致死性疾病之一,致使患者不同程度喪失勞動(dòng)能力和生活自理能力,給患者健康和生命造成極大的威脅[1]。急性缺血性腦卒中后,包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的炎癥細(xì)胞分泌的炎癥因子如IL-6、TNF-α等可促進(jìn)CRP產(chǎn)生,并可影響腦基質(zhì)金屬蛋白酶的生成,后者可使血-腦脊液屏障通透性增加、促進(jìn)炎性反應(yīng)[5]。在缺血性腦卒中急性期,強(qiáng)大的抗炎反應(yīng)抑制免疫系統(tǒng),使患者更易被感染[6],例如誤吸性肺炎和尿路感染。IL-10是抑制炎癥的主要因子。

近年研究表明,炎癥在急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,它與腦血管病之間的關(guān)系越來(lái)越受到關(guān)注。但有研究顯示,缺血性腦卒中后,明顯的抗炎反應(yīng)可以通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)引起機(jī)體免疫抑制[3,6]。因此,腦卒中患者更加容易發(fā)生感染。臨床研究也發(fā)現(xiàn)在腦卒中患者發(fā)生感染后,抗炎細(xì)胞因子IL-10水平升高。而IL-6和CRP等前炎癥介質(zhì)隨著感染的加重而升高[7-8]。另外,LBP是機(jī)體對(duì)細(xì)菌表面的脂多糖做出反應(yīng)必不可少的急性期反應(yīng)蛋白,可以誘發(fā)急性炎性反應(yīng)。LBP水平在腦卒中患者感染后有明顯的升高[9-10]。本研究結(jié)果顯示,感染組患者血清IL-6和IL-10水平均明顯高于無(wú)感染組,CPR逐漸升高,在第3天達(dá)到高峰,然后逐漸下降。LBP作為一種急性期蛋白在有感染的患者中逐漸升高。

血清高水平IL-6與腦卒中嚴(yán)重程度和患者預(yù)后明顯相關(guān)?？梢哉f(shuō)IL-6可以作為梗死灶部位炎性程度的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究顯示,急性缺血性腦卒中患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與血清IL-6和CRP水平呈正相關(guān),表明急性缺血性腦卒中患者血清IL-6和CRP水平越高,其神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[11]。急性缺血性腦卒中患者經(jīng)藥物治療1周后,隨著NIHSS評(píng)分的下降至接近輕度損傷上限值時(shí),血清中上述3種炎癥因子水平也明顯下降。由此可見,在缺血性腦卒中急性期監(jiān)測(cè)IL-6和CRP等炎癥因子的變化有助于病情嚴(yán)重程度的評(píng)估。

一些臨床試驗(yàn)研究表明,預(yù)防性抗感染治療不僅能降低感染率,同時(shí)也可改善臨床預(yù)后。預(yù)防性的抗感染治療的機(jī)制可能為能夠降低機(jī)體感染發(fā)生時(shí)高熱、低血壓及低氧對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的潛在不利影響[12]。研究顯示,對(duì)嚴(yán)重缺血性腦卒中臥床不起的患者在24 h之內(nèi)預(yù)防性使用美洛西林和舒巴坦進(jìn)行抗感染治療,可以達(dá)到改善患者臨床結(jié)局及預(yù)后的效果[13]。在發(fā)病24 h之內(nèi)使用米諾環(huán)素的急性缺血性腦卒中患者,在發(fā)病30 d后與使用安慰劑患者比較,其預(yù)后明顯改善[14]。PADMA等[15]的研究也證實(shí)了米諾環(huán)素對(duì)腦卒中患者預(yù)后有利。但是,另外一些臨床試驗(yàn)顯示預(yù)防性抗感染藥物治療沒有降低感染發(fā)生率,也未能改善預(yù)后[16-17]。

綜上所述,在急性缺血性腦卒中急性期,NIHSS評(píng)分、血清LBP和CRP變化可用于急性缺血性腦卒中后感染的早期監(jiān)測(cè),為臨床早期進(jìn)行干預(yù)提供依據(jù)。