何沅鴻 譚清 楊彤彤 何盛華 王印 周銳峰 蔡琳

(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心感染科，成都 610061)

隱球菌在自然界中分布廣泛，其感染人體的風(fēng)險(xiǎn)因素包括HIV感染、肝硬化、糖尿病、實(shí)體器官移植、惡性腫瘤、類風(fēng)濕性疾病、皮質(zhì)激素的使用和慢性腎臟疾病等[1]。HIV感染者為隱球菌的易感人群，隱球菌病每年導(dǎo)致超過(guò)10萬(wàn)的AIDS(Acquired immunodeficiency syndrome)相關(guān)性死亡[2]。當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(簡(jiǎn)稱CD4)<100cells/ μL時(shí)，更易發(fā)生隱球菌感染[3]。隱球菌具有嗜神經(jīng)組織性，可由肺部經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起腦膜炎。隱球菌腦膜炎(隱腦，cryptococcalmeningitis，CM)病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展快，早期診斷、及時(shí)治療是降低病死率的關(guān)鍵。本研究回顧性總結(jié)2013年1月～2018年7月在我院住院治療的124例AIDS合并隱腦患者的臨床資料，對(duì)兩性霉素B(AmB)聯(lián)合5-氟胞嘧啶(5-FC)治療隱腦的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2018年7月在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心感染科住院的124例AIDS合并隱腦患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程，癥狀、體征、CD4、HIV-RNA，入院時(shí)及治療2周、4周的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)，肝腎功，電解質(zhì)，腦脊液壓力、常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng))，治療方案(用藥時(shí)間、劑量)，不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸(病原陰轉(zhuǎn)率、病死率)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)：《艾滋病診療指南第三版》(2015版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。隱球菌腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：《實(shí)用傳染病學(xué)》(第3版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者腦脊液培養(yǎng)均有隱球菌生長(zhǎng)。①年齡≥18歲；②接受AmB+5FC治療時(shí)間>2周；③未合并心功能不全、肝衰竭、腎衰竭等嚴(yán)重疾病。

1.3 治療方案

抗真菌治療參照我國(guó)艾滋病診療指南第三版(2015版)[4]：分為誘導(dǎo)期、鞏固期和維持期3個(gè)階段進(jìn)行治療。誘導(dǎo)期治療方案為AmB + 5-FC，AmB從小劑量(5 mg)開(kāi)始，逐漸加量至0.5～0.7 mg·kg-1·d-1治療，治療至少2周，在腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后改為氟康唑400 mg/d進(jìn)行鞏固期治療，鞏固治療期至少8周，而后改為氟康唑200 mg/d進(jìn)行維持治療。對(duì)兩性霉素B不耐受者改用氟康唑治療。5-FC100～150 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服。對(duì)顱內(nèi)壓升高者使用甘露醇、甘油果糖、呋塞米等脫水降顱壓治療。腦室擴(kuò)張明顯，常規(guī)脫水降顱壓治療無(wú)效者，行腰大池外引流術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者基本資料(年齡、性別、病程，癥狀、體征、CD4、HIV RNA)，入院時(shí)及治療2周、4周的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)，肝腎功，電解質(zhì)，腦脊液壓力、常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng))，治療(用藥時(shí)間、劑量)，不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸(病原陰轉(zhuǎn)率、病死率)。參照侵襲性真菌病療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]：①完全應(yīng)答(complete response，CR)為臨床癥狀消失，腦脊液常規(guī)及生化正常，真菌培養(yǎng)陰性；②部分應(yīng)答(partial response，PR)為臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)及生化改善，真菌培養(yǎng)陰性；③無(wú)應(yīng)答(failure)為出現(xiàn)以下情況之一者，臨床癥狀或腦脊液常規(guī)、生化惡化，或真菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或死亡。總有效率=[(CR例數(shù)+PR例數(shù))/全部病例數(shù)]×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

124例患者中，男性106例(85.48%)，平均年齡(38.85±11.22)歲(19～67歲)。106例(85.48%)的患者就診前病程>10 d，平均病程(22.40±17.75)d。107例未接受ART的患者平均CD4計(jì)數(shù)18.0(9.0，41.0)cells/μL，其中94.36%的患者CD4 <100 cells/μL；平均HIV RNA1.38(0.46，4.74)×105copies/mL，其中95.97%的患者血漿HIVRNA高于5 lg copies/mL(見(jiàn)表1)。

2.2 臨床癥狀

頭痛111例(89.52%)是最常見(jiàn)的臨床癥狀，其次為發(fā)熱59例(47.58%)、惡心嘔吐48例(38.71%)、意識(shí)障礙19例(15.32%)、抽搐15例(12.10%)、視力障礙9例(7.26%)。腦脊液檢查：78例患者(62.90%)顱壓明顯增高(≥250 mmH2O)，顱壓180～250 mmH2O 20例(16.13%),顱壓≤180 mmH2O 26例(20.97%)。腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×106/L 57例(45.97%)，腦脊液蛋白>450 mg/L 93例(75.00%)，腦脊液葡萄糖<2.8 mmol/L 75例(60.48%)；氯化物<120 mmol/L 70例，(56.45%)。合并其他機(jī)會(huì)性感染以細(xì)菌性肺炎77例(62.10%)、肺孢子菌肺炎23例(18.55%)、肺結(jié)核20例(16.13%)最常見(jiàn)。70例(56.45%)的患者血培養(yǎng)隱球菌陽(yáng)性(即存在隱球菌血癥)，35例(28.33%)頭顱MRI提示腦實(shí)質(zhì)損害。僅17例(13.70%)患者住院前已接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral treatment，ART)，14例(11.29%)ART時(shí)間<1年，8例ART時(shí)間<3個(gè)月。

表1 107例未接受ART患者入院時(shí)CD4及HIV-RNA水平

Tab.1Baseline CD4 and HIV-RNA levels of 107 patients without ART

項(xiàng)目例數(shù)(n)百分比(%)CD4計(jì)數(shù)(cells/μL)≤498579.4450～991512.10100～19954.67≥20021.87HIV RNA(lg拷貝/mL)≤310.9344239.25≥56459.81

2.3 治療情況

所有患者初始均給予AmB+5-FC聯(lián)合抗真菌治療，AmB導(dǎo)入治療時(shí)間(4.97±1.13)d，平均治療劑量0.5～0.7 mg·kg-1·d-1，平均治療時(shí)間(33.42±13.53)d。26例(20.97%)頑固性顱高壓患者給予腰大池引流治療。所有患者在AmB使用過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐等輸液相關(guān)不良反應(yīng)。在使用AmB治療前、治療2周及治療4周時(shí)，患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能和電解質(zhì)檢測(cè)異常例數(shù)見(jiàn)表2。治療2周的血紅蛋白、血鉀下降及治療4周的血紅蛋白下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3例(2.42%)的患者因發(fā)生重度藥物不良反應(yīng)而停用AmB(更換為氟康唑800 mg/d靜滴)，其中因肝功能損害停藥2例(1例合并丙肝)，因全血細(xì)胞進(jìn)行性下降停藥1例。部分患者存在合并用藥問(wèn)題，其中78例(62.90%)使用抗菌藥物，23例(18.55%)使用抗癆藥物，9例(7.25%)使用磺胺，6例(4.84%)使用更昔洛韋，以上治療對(duì)患者血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果可能存在一定影響。病死率：4周病死率為6.45%(8/124)，歸因病死率為4.84%(6/124)；12周病死率為12.90%(16/124)，歸因病死率為8.87%(11/124)。

表2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，例(n)

注：1. HGB 血紅蛋白，PLT血小板，ALT谷丙轉(zhuǎn)氨酶，TBIL總膽紅素，Cr肌酐；2.①治療前與治療2周比較；②治療前與治療4周比較。

2.4 療效評(píng)估

治療2周患者腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白含量較治療前下降，葡萄糖較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表3)。治療4周療效評(píng)估：總有效率89.52%(111/124)(其中CR46例，PR65例)，無(wú)應(yīng)答13例(8例自動(dòng)出院，5例住院患者死亡)。其中82例患者完成4周AmB+氟胞嘧啶治療，29例患者改為氟康唑繼續(xù)治療治療。腦脊液隱球菌培養(yǎng)：2周陰轉(zhuǎn)率為87.10%(108/124)，4周陰轉(zhuǎn)率為96.77%(120/124)。12周評(píng)估：住院患者中11例死亡，自動(dòng)出院的患者中5例死亡。

表3 124例AIDS合并隱腦患者治療前后腦脊液檢驗(yàn)結(jié)果

3 討 論

隱腦是臨床上常見(jiàn)的AIDS指征性疾病之一，也是AIDS患者死亡的重要原因，多見(jiàn)于CD4<50cells/ μL的AIDS患者[6]。在當(dāng)前治療策略下，不論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，AIDS合并隱腦患者病死率均較高。數(shù)據(jù)顯示，2014年15%的AIDS相關(guān)性死亡與隱腦有關(guān)[7]。死亡多發(fā)生于起病后3個(gè)月內(nèi)，年輕患者預(yù)后相對(duì)較好，意識(shí)障礙是死亡風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。目前，抗真菌藥物如多烯類、5-FC、三唑類藥物組合是治療隱腦的金標(biāo)準(zhǔn)，“誘導(dǎo)-鞏固-維持”三階段療法是隱腦的優(yōu)選治療策略[9]。本研究對(duì)AmB聯(lián)合5-FC治療AIDS合并隱腦的124例病例資料進(jìn)行總結(jié)分析。

AIDS合并隱腦多呈亞急性起病，發(fā)病至就診的時(shí)間短于非AIDS患者[10]，發(fā)熱較明顯(多為中高熱)[11]，腦脊液典型改變?yōu)榧?xì)胞數(shù)及蛋白含量升高，葡萄糖及氯化物含量降低。與非AIDS患者相比，AIDS患者有更高的CSF葡萄糖濃度和更高的隱球菌血癥[12]。本組患者以中青年男性為主，平均病程大于20 d，臨床主要表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐，部分患者合并意識(shí)障礙、抽搐、視力障礙、肢體活動(dòng)障礙等，大多數(shù)患者同時(shí)合并其他機(jī)會(huì)性感染。在未接受ART的患者中，79.44%CD4<50 cells/μL。半數(shù)以上患者顱壓明顯升高(>250 mmH2O)、腦脊液指標(biāo)異常并發(fā)生隱球菌血癥。本組患者普遍就診時(shí)間晚，存在嚴(yán)重免疫缺陷，易發(fā)生隱球菌血癥，多同時(shí)合并其他機(jī)會(huì)性感染，入院時(shí)病情重。因此，對(duì)于CD4較低，臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、腦膜刺激征、顱高壓癥等癥狀的患者，應(yīng)高度懷疑隱球菌腦膜炎并行腦脊液墨汁染色涂片、隱球菌培養(yǎng)、隱球菌抗原(CrAg)等檢測(cè)，以盡早明確診斷，為患者爭(zhēng)取更多的治療時(shí)間。

國(guó)外指南建議，血液系統(tǒng)疾病患者并發(fā)隱球菌性腦膜炎治療建議使用AmB脂質(zhì)體，主要是考慮到AmB不良反應(yīng)會(huì)更大。相關(guān)研究也表明，與AmB相比，使用AmB脂質(zhì)體可減少不良事件的發(fā)生，并縮短住院時(shí)間。由于兩性霉素脂質(zhì)體費(fèi)用昂貴，且在國(guó)內(nèi)大多數(shù)地區(qū)藥物不可及，國(guó)內(nèi)隱球菌性腦膜炎治療目前多依據(jù)我國(guó)相關(guān)指南[15]，采取兩性霉素 B0.5～0.7 mg·kg-1·d-1+ 氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1的治療方案。本研對(duì)究對(duì)124例AIDS合并隱球菌腦膜炎患者使用普通兩性霉素B治療的有效性及安全性進(jìn)行了研究。124例患者初始均給予AmB聯(lián)合5-FC治療，AmB導(dǎo)入治療時(shí)間(4.97±1.13)d，平均治療劑量0.5～0.7 mg ·kg-1·d-1，平均治療時(shí)間(33.42±13.53)d。治療2周腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白含量較治療前下降，葡萄糖較治療前上升(P<0.05)；CSF隱球菌培養(yǎng)2周陰轉(zhuǎn)率87.10%，4周陰轉(zhuǎn)率96.77%，治療效果良好。多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，對(duì)癥處理后可繼續(xù)用藥，僅3.14%的患者因發(fā)生了明顯的藥物不良反應(yīng)而更換治療方案，因此以兩性霉素B為基礎(chǔ)的抗真菌治療方案對(duì)艾滋病合并隱球菌腦膜炎的治療的安全性較好，值得臨床廣泛推廣使用。本治療方案的主要不良反應(yīng)有肝功能損害、血細(xì)胞減少、腎功能損害及低鉀血癥，因此在治療期間應(yīng)該注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)。AIDS患者免疫功能往往存在明顯缺陷，除隱腦外常合并其他機(jī)會(huì)性感染。本組患者62.10%合并細(xì)菌性肺炎，18.55%合并肺孢子菌肺炎，16.13%合并肺結(jié)核，10例合并乙肝，2例合并丙肝。有慢性肝病基礎(chǔ)、聯(lián)合使用其他藥物增加了藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還需要考慮藥物與藥物之間相互作用問(wèn)題，使治療難度增加。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病、全身狀況、肝腎功能、治療用藥等制定個(gè)體化治療方案。隱腦患者顱內(nèi)高壓致腦疝形成是其主要死亡原因，腦脊液引流可持續(xù)引流出腦脊液中的病原菌、縮短病原菌清除時(shí)間、方便鞘內(nèi)給藥且不增加繼發(fā)感染發(fā)生率，治療總有效率高(86.84%)[16]。本研究對(duì)26例頑固性顱高壓患者行腰大池引流術(shù)，有效緩解顱高壓癥狀，改善患者預(yù)后。

隱腦患者往往病情重，預(yù)后差。2014年在中等收入國(guó)家，接受治療的隱腦患者一年死亡率估計(jì)為40%[9]，病程≤10 d的HIV陽(yáng)性組的死亡率高于HIV陰性組[17]，頭痛、機(jī)械通氣、腦脊液葡萄糖含量低于20 mg/dL為死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]，低CD4、有神志改變、腦脊液抗原陽(yáng)性、未使用激素是治療失敗的預(yù)測(cè)因子[12]。本組患者4周病死率為6.45%，歸因病死率為4.84%；12周為12.90%，歸因病死率為8.87%；遠(yuǎn)期病死率及死亡危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步的觀察研究。隱腦也可以免疫重建炎性綜合征(IRIS)的形式出現(xiàn)，ART后14 d內(nèi)發(fā)生者死亡率高達(dá)47%[18]。本組患者中13.71%為ART后出現(xiàn)隱腦，其中82.35%ART時(shí)間<1年。CrAg檢測(cè)的敏感度和特異度高[19]，血清CrAg一般先于腦膜炎癥狀出現(xiàn)[20]。因此，有必要在ART前對(duì)疑似患者進(jìn)行CrAg篩查，對(duì)血清學(xué)陽(yáng)性者進(jìn)一步行腰椎穿刺以發(fā)現(xiàn)亞臨床隱腦[21]。

目前，合并隱腦的AIDS患者啟動(dòng)ART的最佳時(shí)機(jī)仍不清楚，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的一般狀況和對(duì)治療的反應(yīng)制定個(gè)體化治療方案，注意抗真菌藥物與ART藥物之間的相互作用問(wèn)題。建議對(duì)AIDS合并隱腦者，在病情趨于穩(wěn)定后及時(shí)開(kāi)展ART，這將有助于患者免疫功能的重建，并有效預(yù)防隱腦的復(fù)發(fā)。在免疫功能充分重建(CD4>200 cells/ μL)后，維持治療仍需進(jìn)行至少6個(gè)月，并建議在停藥前進(jìn)行CrAg檢測(cè)。