趙書婭，付朝紅，楊長永，姜慧萍，彭月香，申 青

（1.河南大學護理與健康學院，河南475000；2.鄭州市第三人民醫(yī)院）

PD-1 抑制劑是一種新型的免疫療法[1]，自2018 年經中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市以來，已成功用于治療多種實體腫瘤，也是當下治療黑色素瘤的最佳之選[2]。然而，PD-1 抑制劑會在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時會增強機體正常的免疫反應，使得機體免疫耐受失衡，出現(xiàn)免疫相關性不良反應（irAEs）[3]。如若出現(xiàn)較高等級的不良反應會導致減量或永久停藥，因此,需要醫(yī)護人員協(xié)同合作，為病人正常用藥保駕護航[4]。本研究對美國黑色素瘤護理小組發(fā)表的《PD-1 抑制劑治療：黑色素瘤護理計劃小組關于管理不良事件的共識聲明》[5]（以下簡稱《共識》）進行詳細解讀，總結各不良反應的護理路徑（care step pathways,CSPs），以期望對我國使用PD-1 抑制劑過程中發(fā)生的不良反應護理提供科學指導，保證病人的治療順利進行，提高護理質量。

1 PD-1 抑制劑作用機制

《共識》認為護士需掌握PD-1 抑制劑作用機制，深入了解與此類免疫檢查點抑制劑相關的療效和免疫相關不良反應。檢查點是免疫系統(tǒng)自我調節(jié)的一種機制，以防止過于強大的免疫反應，可能會導致組織破壞和自身免疫以及其他后果。簡單地說，他們是一個復雜系統(tǒng)的主要組成部分，該系統(tǒng)的功能是為機體提供制衡，以控制免疫反應和預防自身免疫。其中一個檢查點為細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（CTLA4），在免疫反應早期（啟動期）主要在淋巴結中調節(jié)T 細胞增殖，而PD-1 在免疫反應后期（效應期）主要在周圍組織中抑制T 細胞增殖，激活的T 細胞執(zhí)行免疫監(jiān)視。他們的任務是識別外來細胞，以及功能不正常的宿主細胞，如癌細胞。PD-1 作為一種蛋白質表現(xiàn)在T 細胞上，當PD-1 與其配體（PD-L1 和PD-L2）結合時，T 細胞功能受到抑制或關閉。這些配體可以由免疫系統(tǒng)中的其他細胞表達，包括樹突細胞，或由腫瘤本身表達；這是癌細胞能夠避免病人免疫系統(tǒng)破壞的一種機制。PD-1 抑制劑療法與T 細胞上的PD-1 受體結合，阻止與PD-L1 的結合，從而釋放免疫系統(tǒng)。護士需清楚與PD-1 抑制劑治療相關的不良反應與化療引起的不良反應雖然出現(xiàn)癥狀可能相同，但發(fā)展機制是截然不同的，需要采取不同的護理路徑來扭轉或減少其消極影響[6]。

2 PD-1 抑制劑藥物選擇

PD-1 抑制劑廣泛應用于多種腫瘤類型治療，包括經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療；聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療[7]?！豆沧R》指出護士應在評估病人所需藥物知識、理解治療方案以及為病人考慮這些方案提供支持等方面發(fā)揮基礎作用，了解指南推薦方案和用藥利弊可評估病人對不同方案的適應性。

3 PD-1 抑制劑給藥方法

護士在醫(yī)生的指導下用藥，PD-1 抑制劑通過靜脈注射給藥，不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥，每3 周1 次，每次持續(xù)至少30 min，對于黑色素瘤病人一般用藥劑量為2 mg/kg。用藥說明中規(guī)定病人應使用PD-1 抑制劑至疾病進展或發(fā)生不可接受的毒性；根據(jù)個體病人的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或徹底停藥，不建議增加或減少劑量。中國臨床腫瘤學會發(fā)布的“免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2019 版（CSCO）”也明確指出，出現(xiàn)3 級和4 級毒性需減量用藥或永久停藥。

4 病人早期健康宣教

《共識》中指出病人接受健康教育，是作為早期識別不良反應和管理預后的第一步。需要引起護士重視的一點是：病人發(fā)生的任何健康水平上的變化，無論多么的細微或者看似無關緊要，都有可能是未來發(fā)生嚴重不良反應的一個跡象，應該立即向醫(yī)生匯報并引起病人的重視。當部分病人出現(xiàn)這種健康水平上的變化時，有可能會害怕停止治療而隱瞞此種變化，導致更嚴重毒性的發(fā)生。因此，作為護理人員，應該與病人建立起牢固的伙伴關系，鼓勵病人坦誠、公開地與醫(yī)護人員進行溝通，并向病人解釋及時反映身體變化會增加繼續(xù)進行免疫抑制劑治療的可能，避免發(fā)生更嚴重的毒性而導致永久停藥。此外，護士應告知病人不良反應的發(fā)生可能會出現(xiàn)在治療的任何時間，甚至是幾個月以后[8]。

5 不良反應護理路徑

《共識》中每個關于不良反應的護理路徑都包括觀察、傾聽、識別和不同級別不良反應的具體護理4 個部分，建立起一套特定的癥狀查詢系統(tǒng)，便于護士從評估中獲取相應數(shù)據(jù)并對病人展開適當?shù)淖o理管理，切實開展臨床工作。

5.1 皮膚不良反應 黃斑丘疹和瘙癢是PD-1 抑制劑治療中常出現(xiàn)的不良反應，通常也最早出現(xiàn)。瘙癢對于病人來說尤為痛苦，嚴重影響到病人的生活質量[9]。輕度至中度的不良事件可繼續(xù)應用PD-1 抑制劑，通過皮膚護理、口服抗組胺藥物以及必要時口服或靜脈應用糖皮質激素得到良好的治療，嚴重的不良事件需要病人住院治療、予以甲潑尼龍治療和停用PD-1 抑制劑治療?！豆沧R》中通過以下幾方面對皮膚毒性進行預防與干預?？矗孩俨∪耸欠窨雌饋聿皇娣?？②病人身上是都有明顯的皮疹？③病人在就診時是否在抓癢？④病人皮膚是否還完整？⑤皮膚是否有變干燥的跡象，顏色是否有改變？⑥皮疹是先從口腔開始的嗎？聽：①病人瘙癢的地方是否伴有皮疹，是否有皮疹的地方就有瘙癢？②病人的癥狀是否會影響睡眠？病人的癥狀是否有惡化？識別：病人是否有皮炎病史？護理總體思路：①建議溫和的皮膚護理，避免使用肥皂；每日使用潤膚劑；在頭發(fā)發(fā)根涂抹保濕劑或潤膚劑，以減少毛囊炎的發(fā)生；②建議每日進行防曬；③評估病人和家屬對預防措施和其機制的理解，幫助病人排除不能堅持的障礙。

5.2 胃腸道不良反應

5.2.1 腹瀉和結腸炎 腹瀉和結腸炎也是PD-1 抑制劑最常見的相關免疫不良反應，臨床試驗中的發(fā)病時間通常為4～6 個月[10]。《共識》認為護士在腹瀉的早期診斷和護理中起著至關重要的作用，護理的關鍵就是為病人建立一個專屬的胃腸基線，其中包括病人每日大便的次數(shù)和是否與之前一致，根據(jù)病人的胃腸基線來評估病人癥狀的嚴重程度和發(fā)展變化。例如，病人個人的腹瀉分級是根據(jù)其自身的胃腸蠕動基線來確定，而不單純是看大便次數(shù)。因此，根據(jù)病人個人的胃腸基線，一個每天有5 次大便的病人可能為中度腹瀉，而另一個每天同樣次數(shù)大便的病人可能為輕度腹瀉。結腸炎可能在沒有腹瀉的情況下發(fā)生，如果沒有得到及時發(fā)現(xiàn)和治療，可能會導致嚴重的后遺癥，甚至是死亡[11]?！豆沧R》對此方面的預防和干預給出以下建議。看：①病人看起來虛弱嗎？②病人的體重減輕了嗎？③病人是否出現(xiàn)脫水？④病人是否看著很痛苦？聽：①病人的大便次數(shù)和形狀（固體、柔軟、液體、潮濕或帶血的大便）；②病人是否發(fā)生體溫上升？③是否有腹部疼痛或絞痛？④是否有胃不舒服、惡心、嘔吐？⑤病人腹部是否膨脹？⑥病人是否有食欲下降或厭食？識別：①血常規(guī)異常；②是否有腸穿孔的腹部體征（疼痛、腫脹、敏感）。護理流程：①記錄排便次數(shù)，做基線評估；②早期識別和評估病人癥狀；③對癥狀進行不良反應分級，并確定所需的護理干預措施；④如懷疑有結腸炎，應及早進行實驗室檢查。

5.2.2 黏膜炎和口腔干燥 上消化道相關的不良反應有黏膜炎和口腔干燥，臨床中雖然不常見，但是會對病人的生活質量產生重大負面影響?！豆沧R》給出以下幾點護理建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣?？②病人說話困難嗎？③病人經常舔嘴唇嗎？④病人之前減肥嗎？⑤病人有出現(xiàn)脫水嗎？⑥病人有鵝口瘡嗎？聽：①病人有什么改變嗎？（口腔疼痛、口腔潰瘍、進食困難、睡眠中醒來喝水、最近牙齒出現(xiàn)問題、需要牙科會診）；②病人有癥狀惡化嗎？識別：①是否有口腔潰瘍史？②是否吸煙？③正在服用的藥物是否有引起口干的？④是否有口干的反應？⑤是否有黏膜炎？

5.3 肝部不良反應 PD-1 抑制劑可能會引發(fā)肝組織炎癥，臨床中一般發(fā)生于用藥后的1～4 個月，發(fā)病率低于皮膚和胃腸道不良反應，但是如若不早期發(fā)現(xiàn)和有效治療，肝炎可能會發(fā)展為更高級別的不良反應，危及生命[12]。在肝功能監(jiān)測中谷氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）的變化是極為重要的，因此護士應確保每次輸液前查看病人肝功能檢查結果?！豆沧R》認為早期的護理評估和干預對于不良反應有積極影響?？矗孩俨∪耸欠窨雌饋頍o精打采？②病人是否有黃疸？③病人是否有常出汗現(xiàn)象？④病人有腹腔積液嗎？聽：①病人的肝部不良反應等級是否在變化？②病人的皮膚顏色是否有變化？如泛黃；③病人大便的顏色是否有變化?如變白；④病人的尿液顏色是否有變化？如變深或呈茶色；⑤病人是否出現(xiàn)腹痛？尤其要關注腹部右上象限位置；⑥病人是否容易出現(xiàn)淤血或出血？⑦病人是否發(fā)生體溫上升？⑧病人是否有心理狀態(tài)的改變？⑨病人日常出汗是否有增加？識別：①肝功能結果；②胃腸功能是否有改變？如腹痛、腹腔積液、嗜睡和黃疸。護理流程：①在應用PD-1抑制劑治療前查看肝功能結果；②早期對病人的癥狀進行識別和評估；③對病人出現(xiàn)的癥狀進行分級，并且制定相應的護理干預措施。

5.4 內分泌不良反應 內分泌系統(tǒng)免疫相關的不良反應包括垂體炎癥、甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進）、腎上腺功能不全和1 型糖尿病，中位發(fā)病時間約為3 個月，與Ipilimumab 聯(lián)合會致發(fā)病率增高[13]。內分泌不良反應的診斷頗為困難，通常伴有疲勞和其他非特異性癥狀，與其他疾病不同的是它通常無法有效解決，因為腺體的功能較難恢復。在這種情況下，對于內分泌不良反應的治療，病人有可能需要終身服用激素[14]。護士應在治療前對病人進行此方面的健康教育，并向病人說明激素的替代治療可以保證高質量的生活。

5.4.1 垂體炎 《共識》中對垂體炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋砗芷v嗎？②病人看起來無精打采嗎？③病人看起來不舒服嗎？聽：病人是否有說其精神狀態(tài)改變、頭痛、頭暈、惡心和嘔吐、有視覺障礙、體溫上升？識別：①查看病人的激素水平；②查看MRI報告結果，垂體是否有腫脹。

5.4.2 甲狀腺炎 《共識》中對甲狀腺炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣?？②病人的體重有什么變化嗎？③病人的頭發(fā)（發(fā)質、發(fā)量）有什么變化嗎？④病人看起來很疲憊嗎？聽：①病人的食欲和體重有變化嗎？②病人能不能耐受冷或熱？③病人的情緒、行為有什么異常嗎？④病人出現(xiàn)心悸嗎？⑤病人的腸道功能有異常嗎（便秘、腹瀉）？⑥病人的皮膚有變化嗎（干燥、油性）？

5.5 肺部不良反應 肺炎是一種罕見并且預后差甚至會危及生命的免疫相關不良反應，通常在治療后的幾個月開始發(fā)生，多發(fā)生于之前接受過肺部放療和有肺轉移的病人。病人在肺炎開始前會有呼吸困難、呼吸短促、咳嗽、胸痛和缺氧，如若不能及早發(fā)現(xiàn)并給予相應的治療會增加其發(fā)病率和死亡率[15]。對看似無關緊要的病人主訴進行有針對性的評估，可能會發(fā)現(xiàn)一些早期的不良反應癥狀提示。例如，病人說他之前可以毫無困難地爬一層樓梯，然而，最近對于同樣的活動會氣喘吁吁。了解PD-1 抑制劑不良反應的護士可能會識別出這些細微的變化，評估病人可能會出現(xiàn)免疫相關的肺炎，并進行相應的治療和護理干預?！豆沧R》給出了以下幾點建議。看：①病人看起來不舒服嗎？②病人走路或者上樓梯會困難嗎？③病人會出現(xiàn)呼吸急促嗎？④病人是否出現(xiàn)了呼吸窘迫？聽：①病人有注意到呼吸有什么變化嗎？②病人在用力時會有新的呼吸困難嗎？③病人是否注意到咳嗽有什么新的變化？④病人的癥狀惡化了嗎？⑤病人有疲勞、喘息的癥狀嗎？識別：①病人的脈搏、血氧飽和度低嗎？②病人的運動強度比上次交流時有所降低嗎？③病人之前有肺部自身免疫性疾?。ㄈ缃Y節(jié)?。﹩?？④病人之前是否存在會危及呼吸的病史（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭）？⑤病人之前是否出現(xiàn)過其他免疫相關的不良反應？護理總體思路：①評估病人其他有關呼吸的病因，如感染、肺栓塞、進行性肺轉移；②進行早期干預，維持病人的身體功能，改善其生活質量；③評估病人休息時和運動時的脈搏、血氧飽和度，以幫助病人發(fā)現(xiàn)早期的血氧飽和度下降。

5.6 其他與免疫相關的不良反應

5.6.1 關節(jié)痛和關節(jié)炎 《共識》中對關節(jié)痛和關節(jié)炎給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣幔竣诓∪说牟綉B(tài)是否受到影響？③病人的關節(jié)有明顯腫脹或畸形嗎？④病人上下樓梯困難嗎？聽：①病人的癥狀有惡化嗎？②病人目前出現(xiàn)的癥狀是否增加了其跌倒的風險？③病人有其他的安全問題嗎？④病人有疲勞的癥狀嗎？識別：①病人是否存在自身免疫性功能障礙？②病人既往是否有骨損傷、退行性關節(jié)病變、骨關節(jié)炎或類風濕性關節(jié)炎？護理總體思路：①評估病人其他的病因，如溶栓或骨轉移；②進行早期干預，維持病人身體功能，改善其生活質量，通過應用非甾體抗炎藥、皮質類固醇和其他輔助治療來控制病人的炎癥和疼痛。

5.6.2 神經病變：運動神經或感覺神經受損 《共識》中對神經病變給出以下建議?？矗孩俨∪丝雌饋聿皇娣?？②病人能夠輕松改變體位和進行一般的運動嗎？③如果病人出現(xiàn)肌肉無力，會有呼吸困難的癥狀伴隨嗎？聽：①病人主訴身體無力（一側或兩側）；②病人主訴有新的疼痛或疼痛加重；③病人感覺到麻木或刺痛嗎？④病人主訴走路或拿東西有困難。 識別：①精神狀態(tài)異常；②感覺異常；③病人是否有糖尿??？④病人是否存在精神上的癥狀；⑤病人癌癥是否轉移到脊髓。

5.6.3 腎炎 《共識》中對腎炎給出以下建議。看：病人看起來不舒服嗎？聽：①病人尿液的顏色和小便的頻率是否有變化？②病人每天攝入多少水分？③病人有惡心、頭痛、肺部水腫的癥狀嗎？④病人有尿路感染、腎盂腎炎、充血性心力衰竭的癥狀嗎？⑤病人是否正在服用腎毒性藥物或其他藥物（如非甾體抗炎藥、抗生素、對比劑）。識別：①病人的肌酐水平是否異常；②尿常規(guī)是否異常；③排除可能會引起此類癥狀的腹部或盆腔疾?。虎芗韧欠裼心I臟損害病史；⑤是否出現(xiàn)與免疫相關的其他不良反應。護理總體思路：①在進行免疫治療前，先確定病人有無腎功能障礙，獲得肌酐水平；②每次免疫治療前需檢查腎功能；③如若肌酐水平上升或出現(xiàn)一級毒性，應頻繁監(jiān)測肌酐；④對病人進行健康宣教，應及時上報泌尿系統(tǒng)癥狀的變化；⑤病人至少應接受1 個月的皮質類固醇的治療；⑥對病人及其家屬進行健康教育，使其了解高級別毒性的發(fā)生會導致停止免疫治療。

6 小結

PD-1 抑制劑作為一種標準的治療黑色素瘤的方法，其獨特的作用機制為黑色素瘤病人帶來福音，但隨之而來的皮膚、胃腸道、內分泌肺部等不良反應需要護士精心護理。本研究通過對PD-1 抑制劑免疫相關不良反應護理管理的共識進行解讀，尤其是對不良反應的早期識別進行了詳細的護理路徑描寫，為臨床護理人員提供參考依據(jù)。對于免疫抑制劑相關不良反應做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少病人減量或永久停藥的發(fā)生率，為病人的順利治療保駕護航。