應(yīng)雙偉 郭群依 馮長偉 羅文達 張麗

Richter綜合征作為慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）的一種并發(fā)癥，首次由Richter于1928年報道CLL并發(fā)組織肉瘤而得名，目前定義為CLL轉(zhuǎn)化為更高級別的淋巴瘤，以彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）最常見，稱為經(jīng)典型 Richter綜合征[1]。Richter綜合征發(fā)病機制不明，治療方法尚未統(tǒng)一，患者預(yù)后往往較差，現(xiàn)將本科收治的1例經(jīng)典型Richter綜合征的診治經(jīng)過報道如下，以供同行參考。

患者男，51歲。因“體檢發(fā)現(xiàn)血白細胞升高1周”于2014年5月入住血液腫瘤內(nèi)科治療。查體：兩側(cè)頸部、腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者約3cm×2cm，質(zhì)地韌，無觸痛，活動度欠佳，心、肺聽診無殊，脾肋下2橫指可觸及。實驗室檢查：血白細胞37.3×109/L，淋巴細胞絕對值32.5×109/L，血紅蛋白、血小板水平正常；乳酸脫氫酶（LDH）192U/L。B超檢查示：兩側(cè)頸部及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大約3.6cm×1.7cm，內(nèi)可見血流；脾大，長徑137mm，厚徑51mm。骨髓形態(tài)學(xué)檢查示：增生明顯活躍，淋巴細胞占88%，成熟型為主，幼稚淋巴細胞3%。外周血免疫分型示：CD5+，CD19+，CD23+，CD20+，CD10-，F(xiàn)MC-，CD34-。外周血TP53基因缺失及CCND1/IGH融合基因的熒光原位雜交（FISH）檢測提示陰性。淋巴結(jié)病理學(xué)檢查示：淋巴結(jié)濾泡大小不一，周邊小淋巴細胞增生，排列較密集；免疫組化示：CD5+，CD43+，CD23+，BCL2+，CD20+，CD10-，CD3-，CD79a+，CyclinD1-，Ki-67（約 10%）。診斷：CLL（Binet B期，RaiⅡ期）。

根據(jù)《中國慢性淋巴細胞白血病的診斷與治療指南》[2]，患者無治療指征，遂門診隨訪2年，期間病情穩(wěn)定，2年后未再隨訪。直至2017年5月患者因發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸無痛性腫大10余天入住本院泌尿外科治療。查體：體能狀態(tài)評分1分，兩側(cè)頸部及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者約3cm×1.5cm，脾肋下2橫指可觸及，左側(cè)睪丸無腫大，右側(cè)睪丸腫大，無明顯觸痛。實驗室檢查：血白細胞24.8×109/L，淋巴細胞絕對值 21.2×109/L，血紅蛋白125g/L，血小板 112×109/L，LDH 541 U/L。B超檢查示：右側(cè)睪丸腫大，回聲減低不均勻，見豐富血流信號。遂行右側(cè)睪丸根治性切除術(shù)，術(shù)后睪丸病理學(xué)檢查示：睪丸正常結(jié)構(gòu)破壞，可見淋巴細胞異型增生，細胞大小較一致，彌漫排列，間質(zhì)見少量殘存的生精小管；免疫組化示：CD20+，CD10-，CD3-，CD5-，CD23-，CD43-，CD79a+，CyclinD1-，Ki-67（60%），Bcl-2+，Bcl-6+，Mum-1+，CD117-。病理學(xué)診斷：考慮 DLBCL。骨髓活檢及免疫組化未提示DLBCL骨髓浸潤。腦脊液流式分析示淋巴瘤顱內(nèi)浸潤。PET/CT示：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）最高值約8.9；全身多發(fā)骨質(zhì)破壞，SUV最高值為19.9，左側(cè)睪丸及腦實質(zhì)未見異常。診斷：DLBCL[非生發(fā)中心型（non-GCB），國際預(yù)后評分（IPI）3分，IVA期]。結(jié)合患者既往CLL病史，臨床診斷：經(jīng)典型Richter綜合征。

患者因經(jīng)濟原因拒絕使用利妥昔單抗，2017年6月7日至7月23日先后接受3周期標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP方案（環(huán)磷酰胺、長春地辛、表柔比星、甲潑尼龍）化療聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療，多次復(fù)查腦脊液持續(xù)陰性，LDH水平一度下降，但3周期化療后出現(xiàn)全身骨痛表現(xiàn)，LDH再次上升，考慮疾病進展。患者拒絕接受更高強度化療，于2017年8月16日起予R-CHOP方案（利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案）化療3周期，患者骨痛癥狀加重，淋巴結(jié)較前增大，合并血紅蛋白、血小板下降，體能狀態(tài)不佳，強化療難以耐受?；颊?017年11月15日改R-GDP方案（利妥昔單抗、吉西他濱、順鉑、地塞米松）化療1次，2017年12月出現(xiàn)雙下肢無力，排尿困難。查體：雙下肢肌力減退，1～2級，臍水平以下感覺異常，痛覺減退。B超檢查示：兩腎見散在低回聲區(qū)，較大者直徑約3cm。胸椎MRI示：胸8～10椎體旁多發(fā)異常信號，相應(yīng)水平胸髓受壓。復(fù)查PET/CT示：部分椎體伴周圍軟組織密度形成，雙腎實質(zhì)多發(fā)團塊影，較大約3.8cm×3.7cm，SUV最高值9.59，余淋巴結(jié)及骨骼病變較前進展?；颊咭蛞话闱闆r差，強化療不能耐受，選擇姑息治療，2017年12月18日起接受椎體姑息性放療聯(lián)合伊布替尼420mg/d治療，病情出現(xiàn)短暫穩(wěn)定，但血象下降明顯，予加強支持治療及伊布替尼減量，最終病情進行性惡化，于2018年3月死亡。

討論約1%～10%CLL在病程中發(fā)生Richter綜合征轉(zhuǎn)化，年發(fā)生率0.5%～1%，轉(zhuǎn)化的中位時間近2年[3]。Parikh等[3]發(fā)現(xiàn)近50%CLL患者在達到治療指征之前發(fā)生了Richter綜合征轉(zhuǎn)化，本例患者亦是在CLL無治療指征的隨訪期間發(fā)生了轉(zhuǎn)化。因此，單純認為Richter綜合征是CLL的終末期事件是一個誤區(qū)。根據(jù)DLBCL與CLL兩者之間的來源相關(guān)性，將Richter綜合征分為克隆相關(guān)與非相關(guān)，前者約占80%，后者約占20%。而如何判定兩者的克隆相關(guān)性，較為準(zhǔn)確的方法是通過測定兩者免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IgHV）基因序列的一致性來判定，目前大多醫(yī)院未能開展，本例患者亦未能行該項檢測。

Richter綜合征的發(fā)生機制尚不明確，目前認為MYC基因的激活、TP53基因缺失、CDKN2A缺失、NOTCH1基因突變是CLL發(fā)生轉(zhuǎn)化的主要驅(qū)動因素；另外端粒長度、IGHV 無突變，BLC-2、CD38的遺傳多態(tài)性以及CLL的既往治療在轉(zhuǎn)化中也起到一定的驅(qū)動作用[3-4]。Rossi等[5]認為在CLL的病程中，當(dāng)患者出現(xiàn)以下表現(xiàn)時需高度警惕Richter綜合征轉(zhuǎn)化的可能并建議活檢：（1）淋巴結(jié)直徑＞5cm；（2）淋巴結(jié)快速增大（倍增時間＜3個月）；（3）可疑的結(jié)外病灶；（4）B癥狀（發(fā)熱、盜汗、消瘦）；（5）LDH明顯升高。本例患者在CLL隨訪初期疾病穩(wěn)定，后未再隨訪，疾病進展期以睪丸腫大為新發(fā)癥狀，PET/CT檢查提示全身骨質(zhì)破壞，而疾病初期無骨痛表現(xiàn)，可以看出一些結(jié)外病變的發(fā)生較為隱匿，盡管患者初期TP53基因缺失檢測陰性。因此，CLL初診時全面完善相關(guān)基因的檢測來評估轉(zhuǎn)化的風(fēng)險以及隨訪期間患者的依從性至關(guān)重要。臨床一旦懷疑轉(zhuǎn)化，PET/CT檢查具有較好的指導(dǎo)意義。有研究指出SUV＞5的淋巴結(jié)具有較大的活檢價值，其陽性預(yù)測值（PPV）為53%，陰性預(yù)測值（NPV）為97%，即SUV＞5的淋巴結(jié)活檢陽性率為53%，而SUV在5以下的淋巴結(jié)陰性率高達97%[6]。為提升PPV，有學(xué)者建議把SUV值為10作為一個截點[7]。本例患者PET/CT檢查提示淋巴結(jié)、骨骼等病變部位的SUV明顯增高，最高近20，符合侵襲性淋巴瘤表現(xiàn)。因此，活檢前行PET/CT檢查并活檢SUV高值的組織有助于提高陽性率。

Richter綜合征預(yù)后指標(biāo)較多，其中以轉(zhuǎn)化的DLBCL與基礎(chǔ)CLL的克隆之間的相關(guān)性最為重要。非克隆相關(guān)DLBCL的生物學(xué)行為、治療及預(yù)后與原發(fā)初治的DLBCL基本一致，中位生存時間（OS）約62個月，而克隆相關(guān)的患者僅8～14個月[8]。本例患者起病隱匿，發(fā)病迅速，治療反應(yīng)不佳，自確診Richter綜合征至死亡僅10個月，推測兩者存在克隆相關(guān)的可能性大。此外，基于對Richter綜合征的臨床表現(xiàn)、遺傳學(xué)改變以及治療反應(yīng)的分析，目前已有數(shù)個預(yù)后評分系統(tǒng)。Tsimberidou等[9]通過一項含148例Richter綜合征患者的研究分析中提出5個預(yù)后指標(biāo)，包括（1）體能狀態(tài)評分＞1；（2）血清LDH水平＞1.5倍正常值上限；（3）血小板計數(shù)＜100×109/L；（4）腫塊直徑＞5cm；（5）先前治療方案＞1種。每個指標(biāo)均計1分，分為低危（0～1分）、低中危（2分）、中高危（3分）、高危（4～5分），中位OS時間分別為13個月、11個月、4個月、1個月。該預(yù)后評分系統(tǒng)的有效性在其他研究中也得以證實[10]。另外Rossi等[8]結(jié)合Richter綜合征的分子學(xué)特征及治療反應(yīng)，提出了另一個預(yù)后評分系統(tǒng)，包括體能狀態(tài)評分、TP53基因狀態(tài)、Richter綜合征治療效果3個指標(biāo)，分為低危（同時符合體能狀態(tài)評分 ≤1分，無TP53基因缺失，完全緩解），中危（介于兩者之間），高危（體能狀態(tài)評分＞1分），因該系統(tǒng)包括Richter綜合征的治療反應(yīng)，不能作為初始Richter綜合征的預(yù)后評估。以上的預(yù)后評分系統(tǒng)主要基于免疫化療的背景下，而隨著新型藥物在CLL和體能狀態(tài)評分中的開展，預(yù)后評分系統(tǒng)仍有待進一步完善。

目前Richter綜合征的治療尚未統(tǒng)一，主要分為免疫化療、放射免疫療法、造血干細胞移植、新型藥物四類，放射免疫療法因其療效不佳及不良反應(yīng)大，目前已不再應(yīng)用于臨床[11]。而傳統(tǒng)蒽環(huán)類和鉑類為基礎(chǔ)的化療的完全緩解率（CRR）＜20%，轉(zhuǎn)化后的中位OS＜12個月[3]。一項含15例Richter綜合征的回顧性研究得出：R-CHOP方案治療的總反應(yīng)率（ORR）達到67%，而CRR僅7%，治療相關(guān)死亡率（TRM）為3%，中位OS為27個月[12]。本例患者治療初期先后接受CHOP、R-CHOP方案化療，但疾病進展迅速。為取得更好的緩解，在疾病初期是否應(yīng)該接受更高強度的化療？既往文獻報道高強度蒽環(huán)類化療雖能取得更好的CRR，但同時帶來更高的不良反應(yīng)發(fā)生率和TRM。在一項應(yīng)用Hyper-CVXD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松）方案治療 29例Richter綜合征的回顧性研究中得出：ORR為41%（其中 CRR為38%）、TRM高達14%，中位OS并未延長，僅10個月[13]。也有研究采取Hyper-CVXD聯(lián)合利妥昔單抗方案，但未取得更好的療效[14]。遺憾的是，以鉑類為基礎(chǔ)的方案亦未能取得更好的療效，Tsimberidou等[15-16]應(yīng)用OFAR方案（奧沙利鉑、氟達拉濱、阿糖胞苷、利妥昔單抗）進行的兩項研究結(jié)果表明ORR為43%～50%，CRR為6.5%～20%，中位OS分別為6.6和8個月。本例患者對TRM存在較大的顧慮加之體能狀態(tài)的惡化，病程中始終拒絕更高強度的化療。

鑒于常規(guī)免疫化療難以持續(xù)緩解，自體造血干細胞移植（Auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）可作為緩解后鞏固或挽救治療一種手段。Tsimberidou等[9]回顧性分析17例行Allo-HSCT的Richter綜合征患者后得出：移植前為部分緩解（PR）或CR組的 3年OS為75%，難治組為21%，初治有效未行移植組為27%，表明移植可以降低復(fù)發(fā)率并延長生存，且初始治療的效果直接影響移植療效。另外，Cwynarakl等[17]于 2012年回顧 59例Richter綜合征移植患者，Allo-HSCT和Auto-HSCT的3年OS分別為36%和59%，Auto-HSCT組有更好的生存可能歸結(jié)于該組移植前更高比例的PR和CR?？傊?，造血干細胞移植能改善Richter綜合征的生存已毋庸置疑，但由于患者年齡、體能狀態(tài)以及疾病緩解程度的影響，僅不到15%的患者有機會接受移植[9]。

由于Richter綜合征的難治性及對其發(fā)生機制研究的深入促使了新型藥物的研發(fā)，目前已有包括布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、Bcl-2抑制劑、PD-1抑制劑、核輸出蛋白抑制劑等在內(nèi)新藥進入臨床試驗，并初見成效。伊布替尼（Ibrutinib）作為BTK抑制劑，目前已批準(zhǔn)用于CLL和套細胞淋巴瘤（MCL）的治療，而在Richter綜合征的治療中，Tsang等[18]的一項研究中，4例Richter綜合征患者接受伊布替尼聯(lián)合甲潑尼龍治療，1例取得CR，2例取得PR。本例患者疾病發(fā)病初期病變廣泛，如初期能進入新藥臨床試驗可能有機會獲得更好的療效，從而贏得骨髓移植機會。Acalabrutinib作為另一種具有高選擇性、強效的BTK共價抑制劑，在一項含29例Richter綜合征的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中取得38%的ORR和14%的CR[12]。Venetoclax作為Bcl-2拮抗劑，在7例Richter綜合征治療的Ⅰ期臨床試驗中，3例（43%）取得了PR[12]。Pembrolizumab作為PD-1抑制劑，在一項含9例Richter綜合征的Ⅱ臨床試驗中，ORR達到44%（CR11%，PR33%），中位無疾病進展時間（PFS）和OS分別為5.4個月和10.7個月[19]。Selinexor，作為一種選擇性核輸出蛋白抑制劑，在CLL和Richter綜合征中的應(yīng)用主要基于通過減少TP53的核輸出來增加抑制腫瘤活性。一項Ⅰ期臨床試驗中，6例Richter綜合征的ORR為33%，其中無CR患者[20]?？梢钥闯?，新藥在Richter綜合征中的治療初見成效，但目前尚處初期臨床試驗階段，需要更大的臨床數(shù)據(jù)加以證實。

總之，Richter綜合征的預(yù)后和治療方案的制定，最重要的因素是DLBCL與CLL是否存在克隆相關(guān)性，20%的非克隆相關(guān)患者的治療及預(yù)后同原發(fā)初治的DLBCL，R-CHOP為一線治療方案。而80%克隆相關(guān)性的患者目前治療尚未統(tǒng)一，造血干細胞移植及新型藥物有望改善預(yù)后，治療目標(biāo)是盡早達到緩解后聯(lián)合移植鞏固，對于難治復(fù)發(fā)或者高危的患者爭取進行臨床試驗。