陳超，趙亞梅，葛曉旭，王健，王達，丁克峰，孫立峰

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，最新統(tǒng)計結(jié)果表明，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤第三位，死亡率居第二位，嚴重威脅人類健康[1]。隨著醫(yī)療水平的不斷提升，雖可早期診斷并治療CRC，但仍有約10%～25%的患者在初診時即伴有腹膜轉(zhuǎn)移（peritoneal metastases,PM），20%～50%的患者在行結(jié)直腸癌根治術后發(fā)生異時PM。伴有PM的CRC患者預后較差，其自然病程的中位OS僅為5～7月[2]。大部分接受治療的伴有PM的女性CRC患者會同時伴隨著卵巢轉(zhuǎn)移（ovarian metastases,OM）[3]。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院大腸癌診治中心的數(shù)據(jù)表明約有34.3%伴有PM的女性CRC患者同時伴有OM（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表），雖然這一比例低于其他學者的研究（52%）[3]，但仍高于OM占所有女性CRC患者的比例（2%～8%）[4]。

OM通常被認為是CRC患者的終末階段，其癥狀隱匿，早期診斷困難，且疾病進展較快、腫塊體積較大、臨床癥狀較明顯，盡管給予包括手術、化療和免疫等積極治療手段，但其中位生存期僅約6～18月[5]。另有研究指出，伴有OM的CRC患者經(jīng)積極治療后，其2年生存率為53.4%，而5年生存率為24.7%[6]。目前尚不清楚結(jié)直腸癌向卵巢轉(zhuǎn)移的具體機制，但因其與腹膜轉(zhuǎn)移癌的生物學行為相似，以及OM在伴有PM的女性CRC患者的發(fā)生率遠遠高于其在所有女性CRC患者中的發(fā)生率，故有學者提出可將OM視為CRC患者腹膜轉(zhuǎn)移的延續(xù)，而非轉(zhuǎn)移至另一種器官[7]。有研究指出初次手術時存在卵巢轉(zhuǎn)移與T4期腫瘤、腫瘤穿孔、腹膜受累及黏液樣或印戒細胞癌一樣，均為繼發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移的高危因素，這也暗示卵巢轉(zhuǎn)移與PM擁有相同的轉(zhuǎn)移機制[8]。雖然我們很早就開始研究結(jié)直腸癌的卵巢轉(zhuǎn)移，但仍無治療OM的有效手段。常規(guī)推薦PM患者接受全身化療，但OM患者對化療不敏感，且OM患者的病情進展迅速[9]。目前對于OM患者的臨床治療仍存在較大爭議。最新的中國結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識（2020版）推薦應積極、盡早進行手術治療。國外許多機構也推薦對同時伴有OM和PM的CRC患者采取腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery,CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）治療[10]。

1 腫瘤細胞減滅術聯(lián)合腹腔熱灌注化療

Sugarbaker等自1985年開始研究腹膜惡性腫瘤的診斷與治療以來，CRS聯(lián)合HIPEC得到了極大的發(fā)展，并且現(xiàn)今認為其可有效延長伴有PM的CRC患者生存時間[11]。越來越多的證據(jù)表明伴有PM的CRC患者從接受CRS聯(lián)合HIPEC治療中獲益，有研究表明接受CRS聯(lián)合HIPEC治療的伴有PM的CRC患者中位OS為30～47月，5年OS為26%～58%，遠優(yōu)于其自然病程以及單純接受全身化療的患者[12]。因OM與PM間的相似性及其可被認為是CRC轉(zhuǎn)移至同一種器官，有學者對同時伴有PM和OM的CRC患者是否同樣受益于CRS聯(lián)合HIPEC治療進行了研究。Kuijpers等于2014年發(fā)表了一篇CRS聯(lián)合HIPEC對于伴有PM的CRC患者合并/不合并OM治療效果的研究指出，同時伴有PM和OM的CRC患者的OS與只有PM的CRC患者OS差異無統(tǒng)計學意義（40月vs.64月，P=0.478）。兩組患者的術后復發(fā)差異無統(tǒng)計學意義（69%vs.70%,P=0.183）。由此可見，OM并非伴有PM的CRC患者的獨立預后因素，故筆者推薦當CRC患者同時診斷PM和OM時，也應采取CRS聯(lián)合HIPEC的治療方法[7]。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院大腸癌診治中心35例女性結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，只伴有PM的CRC患者（23例）與同時伴有PM和OM的CRC患者（12例）的OS分別是24月和36月（P=0.181），PFS分別是10月和20月（P=0.181）（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。而其他研究表明姑息性治療的中位OS僅為7～17月[13]。2020版中國結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識中也指出：對于伴有診斷明確的腹膜轉(zhuǎn)移的患者，應行CRS聯(lián)合HIPEC治療[10]。

1.1 腫瘤細胞減滅術

CRS需切除腹膜轉(zhuǎn)移灶及其累及的臟器，還需切除大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、闌尾、子宮和卵巢。術前應行結(jié)腸鏡、胸腹和盆腔增強CT掃描以評估腹膜的擴散范圍，但術中腹腔鏡或開腹探查仍是最可靠評估病變的辦法?，F(xiàn)在用于評估腹腔內(nèi)腫瘤負荷的評分主要是Sugarbaker腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI）。將整個腹腔分為13個區(qū)，每個區(qū)按照腫瘤的最大徑評為0～3分，各分區(qū)評分之和即為PCI評分。研究顯示，PCI＜10、10≤PCI≤20和PCI＞20的患者預后差異有統(tǒng)計學意義（5年OS分別為53%、23%和12%）。CRS的完全性以細胞減滅完全性分級（completeness of cytoreduction,CC）進行評估，其中CC0（R0）和CC1（殘留＜0.25 cm）被認為是完全性CRS[14-15]。行CRS手術時須注意防止癌細胞脫落在手術創(chuàng)面。

對OM患者行CRS手術具有以下優(yōu)點：（1）明顯改善患者的臨床癥狀；（2）結(jié)直腸腫瘤的組織病理形態(tài)及分期與卵巢病灶不太相符時，可鑒別卵巢病灶為原發(fā)或轉(zhuǎn)移；（3）可改善患者預后，即便是無法根治性切除的患者，切除卵巢轉(zhuǎn)移瘤也可以有效地減少腫瘤負荷，為后續(xù)化療創(chuàng)造良好的條件。

關于OM切除范圍方面，2020版中國結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識建議明確卵巢轉(zhuǎn)移的患者采用開腹手術或腹腔鏡手術切除雙附件。如果患者在術前影像學檢查或術中探查時診斷為單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，也應采取雙附件切除術[10]。因為對側(cè)卵巢可能存在鏡下微轉(zhuǎn)移灶，腹膜受累的患者術后異時轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達54.7%[16]。雖有研究指出卵巢轉(zhuǎn)移與腹膜后淋巴結(jié)復發(fā)有關[17]，但暫時沒有證據(jù)支持對僅表現(xiàn)為卵巢轉(zhuǎn)移而沒有其他影像學指征的患者進行額外的側(cè)方淋巴結(jié)或腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃。但如術前評估時發(fā)現(xiàn)有超出結(jié)直腸癌手術標準清掃范圍的淋巴結(jié)，可一并清除。

1.2 腹腔熱灌注化療

HIPEC是指將含化療藥物的灌注液精準控溫、恒溫充盈腹腔，并維持一定的時間，通過“腹膜—血漿屏障”、熱效應及其與化療藥物的協(xié)同作用等機制，利用大容量灌注液的機械沖洗作用來有效清除游離腫瘤細胞、亞臨床病灶和微小癌結(jié)節(jié)，以防治腹膜種植轉(zhuǎn)移[18]。1980年Spratt等首次報道HIPEC，后經(jīng)學者不斷探索，技術不斷發(fā)展，目前HIPEC已成為成熟的臨床應用技術，對于防止結(jié)直腸癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、腹膜惡性間皮瘤等腹腔惡性腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移及其伴發(fā)的惡性腹腔積液具有獨特的療效[19]。HIPEC能夠大容量清除或縮小腹膜轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)，改變腫瘤細胞的生物學特性，抑制或消除惡性腹腔積液[20]。

HIPEC一般在CRS后進行，行HIPEC前需大量沖洗殘留的腫瘤細胞且使用腫瘤敏感的藥物。至今尚無特定的藥物被用于伴有OM的CRC患者的HIPEC治療。用于HIPEC的藥物應具備分子量大、腹膜通透性低、血漿清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及腫瘤組織穿透能力強等特點。目前常用的藥物包括鉑類、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、雷替曲塞、絲裂霉素等，但用藥方案尚無統(tǒng)一標準。臨床上經(jīng)常使用兩種方案：一是關腹情況下在41℃下使用絲裂霉素C（MMC）60～90 min；另一種使用奧沙利鉑（460 mg/m2奧沙利鉑溶于2 L/m2等滲5%葡萄糖注射液中）30 min，溫度為43℃（42℃～44℃），同時靜脈輸注5-Fu（400 mg/m2） 和甲酰四氫葉酸（20 mg/m2）。術后患者可安排多次的HIPEC治療[21-23]。

2 系統(tǒng)性化療

2.1 新輔助化療

新的化療藥物及靶向藥物的出現(xiàn)，將轉(zhuǎn)移性CRC患者的OS由不到6月延長到20月以上，肝肺轉(zhuǎn)移灶切除率也增加。然而，PM患者的生存獲益仍然較少。直到CRS/HIPEC治療手段出現(xiàn)后，才顯著改善了PM患者的預后[24]。至今已有大量關于系統(tǒng)性全身化療及靶向藥物作為CRS/HIPEC治療前的新輔助治療或患者接受CRS/HIPEC治療后的輔助治療價值的研究報道。一項比利時的研究表明，在CRS/HIPEC治療前應用全身化療聯(lián)合貝伐單抗是伴有PM的CRC患者較長OS的獨立影響因素（P=0.019）[25]。Vassos等發(fā)現(xiàn)，接受新輔助化療后，16.9%的CRC PM患者組織病理學反應良好，且這些患者的生存時間比沒有接受新輔助化療的患者顯著延長（P=0.003）[26]。但現(xiàn)在仍不知道同時伴有PM和OM的CRC患者是否同樣受益于全身化療作為CRS聯(lián)合HIPEC治療前的新輔助化療。2020版中國結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移診療專家共識建議FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗、FOLFOX/Cape-Ox/FOLFIRI±貝伐珠單抗或FOLFOXIRI±貝伐珠單抗作為潛在可切除的患者的一線治療方案[10]。

2.2 術后輔助治療

與原發(fā)灶或其他轉(zhuǎn)移病灶相比，卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療藥物反應較差，但研究提示對獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶根治性切除或CRS后的卵巢轉(zhuǎn)移患者，行全身化療可有效改善其預后[9]。Al-Busaidi等發(fā)表的一項回顧性研究表明，伴有OM的CRC患者術后接受化療的中位生存期為28.8月，遠遠長于術后未行后續(xù)輔助化療的患者（中位生存期為8.3月），P＜0.0001，且接受術后輔助全身化療是提高預后的唯一的獨立影響因素[27]。但目前仍無統(tǒng)一的化療方案，可根據(jù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療標準結(jié)合患者的實際情況，經(jīng)MDT討論后制定適合患者的具體用藥方案及周期。

3 未來的挑戰(zhàn)

化療藥物及手術方式的不斷發(fā)展與推廣極大地延長了結(jié)直腸癌患者的生存時間和生活質(zhì)量。但是結(jié)直腸癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移及卵巢轉(zhuǎn)移仍是現(xiàn)今結(jié)直腸癌的治療方面存在的巨大挑戰(zhàn)，已有證據(jù)表明同時伴有PM和OM的CRC患者可從CRS/HIPEC治療手段中獲益，但至今仍無包括CRS切除范圍、HIPEC用藥選擇，后續(xù)是否需要全身系統(tǒng)性化療及其用藥的統(tǒng)一標準。希望未來積極開展基礎研究和臨床試驗，推動靶向治療，使同時伴有PM和OM的CRC患者接受真正的個體化診療和精準治療。