中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì)前列腺癌學(xué)組

0 概述

在歐美發(fā)達(dá)國家，前列腺癌居男性腫瘤發(fā)病率首位[1]?，F(xiàn)階段我國前列腺癌的發(fā)病率及死亡率逐步升高，嚴(yán)重威脅著我國男性健康[2]。由于我國前列腺癌篩查和早期診斷尚不普及，部分患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期階段，而骨骼是前列腺癌最主要的轉(zhuǎn)移部位，因此對(duì)于此類骨轉(zhuǎn)移患者，在積極治療原發(fā)病灶的同時(shí)，如何預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)事件顯得尤為重要。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移目前尚無統(tǒng)一的治療方案，針對(duì)現(xiàn)階段的診療狀況，如何采取多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary treatment,MDT）模式對(duì)腫瘤患者開展個(gè)體化治療，進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量及延長患者生命，是制定本共識(shí)的目的。

1 發(fā)病機(jī)制

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨性病灶為主。而且成骨性病灶以結(jié)構(gòu)紊亂、不穩(wěn)定的成骨性改變?yōu)橹?，并且成骨性改變和溶骨性改變同時(shí)存在[3]。目前認(rèn)為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制主要有兩種：一種是通過Baston脊椎靜脈叢轉(zhuǎn)移至脊柱。該學(xué)說主要認(rèn)為脊椎靜脈叢無靜脈瓣，而且脊椎靜脈叢與胸腔靜脈叢、腹腔靜脈叢、肋間靜脈叢等彼此相通，此靜脈壓力低，當(dāng)胸腹盆腔因各種原因?qū)е聣毫υ龈邥r(shí)，靜脈內(nèi)的腫瘤細(xì)胞可以不經(jīng)過肝、肺而直接進(jìn)入Baston脊椎靜脈叢，從而轉(zhuǎn)移至脊椎和骨盆；另一種是基于Paget的種子和土壤學(xué)說。該學(xué)說認(rèn)為，種子是前列腺癌細(xì)胞，土壤是骨骼。前列腺癌細(xì)胞與骨骼處于一種微環(huán)境中，骨微環(huán)境的固有生物學(xué)特性為前列腺癌細(xì)胞提供了著床的條件，同時(shí)前列腺癌細(xì)胞破壞骨基質(zhì)降解釋放的細(xì)胞因子反過來調(diào)控骨的微環(huán)境，刺激了前列腺癌細(xì)胞生長。近年研究還顯示原發(fā)灶對(duì)轉(zhuǎn)移灶的形成和發(fā)展起到促進(jìn)作用，原發(fā)病灶分泌的細(xì)胞因子可能直接影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶中的轉(zhuǎn)移克隆生長[4-5]，但具體作用機(jī)制仍在探索研究中。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移是多步驟、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜生物學(xué)過程、多種趨化因子、整合素、黏附因子、細(xì)胞外基質(zhì)、造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等均可能參與其中。

2 臨床表現(xiàn)

早期前列腺癌通常沒有癥狀，部分晚期患者因骨痛而就診。超過3/4的前列腺癌患者會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，大約50%的患者初診時(shí)即有骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[6-7]。前列腺骨轉(zhuǎn)移好發(fā)于骨盆，其次為脊柱，顱骨轉(zhuǎn)移者少見，在外周骨中最易轉(zhuǎn)移至四肢骨，其中以股骨最為多見[8]。骨轉(zhuǎn)移灶會(huì)引起病理性骨折及脊髓壓迫等癥狀。廣泛骨轉(zhuǎn)移患者容易出現(xiàn)疲勞、消瘦、貧血等癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)全身器官功能衰竭。

3 診斷方法

3.1 放射性核素骨掃描

單光子發(fā)射X射線計(jì)算機(jī)斷層成像（single photon emission computed tomography,SPECT）锝-99亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）全身骨顯像是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移首選的篩查方法[9]，可早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，但SPECT診斷骨轉(zhuǎn)移的特異性相對(duì)較低[10]。SPECT/CT融合了SPECT和CT的優(yōu)勢，可以提高骨顯像診斷的特異性[11]。

3.2 X線

骨X線平片診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感度低，難以早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，骨X線平片不作為常規(guī)的檢查項(xiàng)目，但可以進(jìn)一步確認(rèn)有臨床癥狀或者其他影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的骨質(zhì)異常，并可根據(jù)骨質(zhì)破壞程度評(píng)價(jià)病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

3.3 CT

CT比常規(guī)X線平片診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感度高，可精確地顯示骨質(zhì)破壞范圍及軟組織腫塊，可診斷骨轉(zhuǎn)移瘤并對(duì)骨質(zhì)破壞程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。增強(qiáng)CT可以顯示骨轉(zhuǎn)移瘤的血供、與鄰近血管的關(guān)系，判斷脊柱的轉(zhuǎn)移瘤是否突入椎管[13]。CT對(duì)于SPECT檢查陽性而X線平片陰性、有局部癥狀、疑有骨轉(zhuǎn)移、MRI禁忌的患者尤其有價(jià)值。但對(duì)骨皮質(zhì)的早期轉(zhuǎn)移、骨髓浸潤，CT診斷的敏感度較低。

3.4 MRI

MRI對(duì)骨轉(zhuǎn)移的診斷有較高的敏感度和特異性，能準(zhǔn)確顯示轉(zhuǎn)移灶侵犯的部位、范圍以及周圍軟組織受侵犯的情況。MRI的敏感度優(yōu)于SPECT，尤其適用于伴有神經(jīng)癥狀的脊柱骨轉(zhuǎn)移灶。當(dāng)懷疑骨轉(zhuǎn)移但全身骨顯像和CT均不能確定時(shí)，可進(jìn)行MRI檢查。MRI對(duì)于骨髓腔的早期轉(zhuǎn)移灶有較高的敏感度，是評(píng)價(jià)骨轉(zhuǎn)移骨髓浸潤的首選工具。但是，MRI對(duì)于四肢長骨，尤其是骨皮質(zhì)轉(zhuǎn)移的診斷有一定局限性[14]。

3.5 PET/CT及PET/MRI

18F-FDG PET/CT對(duì)于溶骨及骨髓的轉(zhuǎn)移靈敏度高，而18F-NaF PET/CT對(duì)于成骨性轉(zhuǎn)移的靈敏度高，優(yōu)于99mTc-MDP SPECT骨顯像[15]。68Ga-PSMA PET/CT作為前列腺癌的特異性顯像劑，不僅在評(píng)估全身臟器和淋巴結(jié)受累中具有極大優(yōu)勢，在評(píng)估骨轉(zhuǎn)移時(shí)，也優(yōu)于99mTc-MDP SPECT和18F-FDG PET/CT[16-17]，目前處于臨床研究階段，有待臨床普及；但在對(duì)前列腺癌原發(fā)病灶為神經(jīng)內(nèi)分泌癌或經(jīng)ADT治療發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌分化的轉(zhuǎn)移灶的判定，目前認(rèn)為18F-FDG-PET/CT具有優(yōu)勢。最近，18F-PSMA PET/CT用于前列腺癌患者的臨床研究也在逐步開展，有助于臨床普及PSMA PET/CT。PSMA還可以與多種放射性核素（如177Lu）穩(wěn)定結(jié)合，用于放射性靶向治療和放射免疫引導(dǎo)手術(shù)，實(shí)現(xiàn)診療一體化，為前列腺癌的臨床決策提供新的視角[18]。PET/MRI集合了PET及MRI的多重優(yōu)勢，可較PET/CT更早發(fā)現(xiàn)更小、更多的骨轉(zhuǎn)移病灶，但臨床應(yīng)用效價(jià)比有待進(jìn)一步分析[19]。

疑有骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌推薦行以下影像學(xué)檢查：首選SPECT檢查，陽性者進(jìn)一步行CT或MRI；有條件的醫(yī)療單位可將PET/CT或PET/MRI作為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)一步檢查的手段。

骨代謝的血清學(xué)標(biāo)記如堿性磷酸酶可作為骨轉(zhuǎn)移灶骨質(zhì)破壞或修復(fù)的參考標(biāo)志物。

Csikszentmihalyi通過體驗(yàn)樣本方法（Experience Sampling Method）對(duì)七十多歲的受試者進(jìn)行調(diào)查。他讓這些受試者隨身攜帶一部傳呼機(jī)，傳呼機(jī)會(huì)在一天中不定時(shí)地提醒受試者回答諸如以下的問題：“你在哪里？”“你正在干什么？”“你的心里感覺如何？（量化表）”在對(duì)20年當(dāng)中來自世界各國的8000個(gè)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行分析之后，Csikszentmihalyi發(fā)現(xiàn)人們確實(shí)存在著涌流體驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)與涌流體驗(yàn)相關(guān)的活動(dòng)、涌流體驗(yàn)發(fā)生的頻率以及涌流體驗(yàn)的特點(diǎn)等。

4 治療方法

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療目的主要是緩解骨轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的疼痛，提高患者生活質(zhì)量，預(yù)防和減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。應(yīng)采取多學(xué)科診療的模式制定診療策略。主要治療方法包括：

4.1 藥物治療

4.1.1 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌治療是前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移治療中最基本的治療方式。而雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）是骨轉(zhuǎn)移前列腺癌的基礎(chǔ)治療。內(nèi)分泌治療主要方式有：（1）手術(shù)或藥物單純?nèi)荩菏中g(shù)去勢能迅速降低患者睪酮水平并持續(xù)保持睪酮低水平，但大部分患者難以接受。藥物去勢包括應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物、促性腺激素釋放激素拮抗劑和雌激素。黃體生成素釋放激素類似物主要有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等。促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑有地加瑞克等。（2）雄激素受體抑制劑：單一抗雄激素治療：單一應(yīng)用高劑量雄激素受體拮抗劑效果不如手術(shù)或藥物去勢，因此不推薦作為主要ADT藥物。阿帕魯胺（apalutamide）是一種新的非甾體雄激素受體抑制劑，其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的7～10倍，能夠強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能，SPARTAN臨床試驗(yàn)研究顯示阿帕魯胺相比安慰劑能明顯延長非轉(zhuǎn)移去勢抵抗性前列腺癌患者無轉(zhuǎn)移生存期的中位時(shí)間（40.5月vs.16.2月）[20-21]。恩雜魯胺也是非甾體雄激素受體阻斷劑，其與雄激素受體的結(jié)合力是比卡魯胺的5～8倍，能夠強(qiáng)效抑制雄激素受體的功能。AFFIRM臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于經(jīng)過多西他賽化療的CRPC患者，口服恩雜魯胺組較安慰劑組能明顯延長總生存率（18.4月vs.13.6月）[22]。（3）雄激素生物合成抑制劑：醋酸阿比特龍通過抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶CYP17，從而抑制睪丸、腎上腺、前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成。國際COU-AA-301研究[23]表明，對(duì)于多西他賽化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療組較安慰劑聯(lián)合潑尼松組能明顯延長患者中位生存期（15.8月vs.11.2月），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%；國際COU-AA-302研究[24]表明對(duì)于無癥狀或輕度癥狀的mCRPC患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松組較安慰劑聯(lián)合潑尼松組能明顯延長患者中位生存期（34.7月vs.30.3月），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)19%。目前恩雜魯胺及阿比特龍被推薦用于癥狀輕微和疼痛明顯的去勢抵抗性骨轉(zhuǎn)移患者。（4）最大限度雄激素阻斷（maximal androgen blockade,MAB）：同時(shí)去除或阻斷腎上腺和睪丸來源的雄激素。長期接受ADT治療的患者，需要預(yù)防性地補(bǔ)充鈣元素及維生素D。

4.1.2 化療 化療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要的治療方式之一?；赥AX327和SWOG9916大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，多西他賽被批準(zhǔn)用于mCRPC的標(biāo)準(zhǔn)治療。CHAARTED的臨床試驗(yàn)將轉(zhuǎn)移性、激素敏感性前列腺癌患者隨機(jī)分為多西他賽+ADT組與單純ADT組，接受多西他賽+ADT治療高瘤負(fù)荷組總生存期比單純ADT治療組更長（51.2 月vs.34.4 月）。對(duì)有癥狀的激素抵抗性前列腺癌患者，米托蒽醌可顯著緩解骨痛，但對(duì)生存期無明顯延長；卡巴他賽聯(lián)合潑尼松治療多西紫杉醇失敗的mCRPC患者，其PSA緩解率為39.2%，OS為15.1月，卡巴他賽可作為多西他賽治療失敗后的二線化療方案。

4.1.3 靶向治療 奧拉帕尼（Olaparib）是PARP抑制劑，在BRCA1和BRCA2基因突變的mCRPC患者中具有很好的治療效果，反應(yīng)率高達(dá)88%。TOPARP-A的多中心Ⅱ期臨床研究顯示，既往接受過多西他賽、卡巴他賽、醋酸阿比特龍及恩雜魯胺治療后進(jìn)展的mCRPC患者，接受奧拉帕尼治療后，有BRCA及ATM基因突變的患者較無突變的患者的中位放射影像學(xué)無進(jìn)展生存期（median radiologic progression-free survival）更長（9.8月vs.2.7月，P=0.000）[25]。

4.1.4 雙膦酸鹽 雙膦酸鹽是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)用藥。對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移伴有骨痛的患者，雙膦酸鹽可減少和推遲mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者的骨相關(guān)事件發(fā)生。無論激素敏感型或去勢抵抗型均應(yīng)考慮使用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行治療[26-27]。

常用雙膦酸鹽藥物用藥方法：一般用12個(gè)月左右。（1）一代藥物氯膦酸鹽片1 600 mg/d口服，或靜脈注射氯膦酸鹽針300 mg/d，>2 h/d持續(xù)5 d；（2）二代藥物帕米膦酸鹽90 mg，靜脈注射>2 h，每3～4周一次；（3）三代藥物唑來膦酸鹽4 mg，靜脈注射>15 min，每3～4周一次；禁用于肌酐清除率<35 ml/min的患者；因卡膦酸二鈉10 mg，靜脈注射2～4 h，每3～4周一次，65周歲以上患者推薦劑量為一次5 mg，肌酐清除率<30 ml/min的患者慎用或減量使用，并監(jiān)測腎功能；伊班膦酸鹽4 mg，靜脈注射>2 h，肌酐清除率<30 ml/min的患者不建議使用，每3～4周一次。

常見不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：雙膦酸鹽安全性良好，最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉疼痛等），臨床上可采用乙酰氨基酚類退熱處理及補(bǔ)液支持治療?？诜p膦酸鹽類的不良反應(yīng)還有食管炎、惡心、嘔吐、腹瀉等；一般對(duì)癥處理即可。靜脈注射的雙膦酸鹽類藥物可導(dǎo)致腎臟毒性、低鈣血癥、頜骨壞死等[28]。其所致的急性腎衰竭通過透析等治療往往是可以逆轉(zhuǎn)的，然而臨床上也有轉(zhuǎn)為慢性腎病者，因此使用雙膦酸鹽時(shí)需注意避免與有腎功能損害作用的藥物同時(shí)使用，同時(shí)注意監(jiān)測腎功能、肌酐清除率。補(bǔ)充維生素D及鈣劑可減少低鈣血癥的發(fā)生。定期監(jiān)測電解質(zhì)水平，對(duì)于腎功能不全的患者在使用雙膦酸鹽時(shí)應(yīng)高度警惕低鈣血癥的發(fā)生。下頜骨壞死以預(yù)防為主，雙膦酸鹽的累積使用劑量及用藥持續(xù)時(shí)間、拔牙或植牙手術(shù)史、牙周病史及感染病史均為其發(fā)生的高危因素，臨床上應(yīng)規(guī)范其使用時(shí)間和累積劑量。同時(shí)在初始治療前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查及預(yù)防性治療，治療期間也需要注意保持良好的口腔衛(wèi)生。

4.1.5 地諾單抗（denosumab,D-mab） 地諾單抗是首個(gè)獲批的特異性靶向核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）的單克隆抗體。地諾單抗與RANKL有很強(qiáng)的親和力，可抑制破骨細(xì)胞的活化、減少骨質(zhì)吸收、促進(jìn)骨重建、降低骨折的發(fā)生率。在減少和推遲mCRPC骨轉(zhuǎn)移患者的骨相關(guān)事件發(fā)生方面，地諾單抗優(yōu)于唑來膦酸。地諾單抗常見的不良反應(yīng)包括低鈣血癥及下頜骨壞死等。

4.2 鎮(zhèn)痛治療

骨轉(zhuǎn)移疼痛處理原則：根據(jù)患者病情、體力狀況、疼痛的部位及其特點(diǎn)，采取恰當(dāng)?shù)木C合治療手段，達(dá)到消除疼痛，提高生活質(zhì)量的目的[29]。

4.2.1 鎮(zhèn)痛藥物治療原則和疼痛的評(píng)估 止痛藥物應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織（WHO）癌癥疼痛治療的基本原則，即首選口服及無創(chuàng)途徑給藥、依照階梯給藥、按時(shí)給藥和個(gè)體化給藥，同時(shí)注意具體細(xì)節(jié)[30]。對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，應(yīng)遵循“常規(guī)、量化、全面、動(dòng)態(tài)”的原則進(jìn)行充分評(píng)估。同時(shí)需對(duì)疼痛進(jìn)行全程、動(dòng)態(tài)監(jiān)測，評(píng)估患者的癥狀及變化情況，及時(shí)調(diào)整治療方案。

4.2.2 常用鎮(zhèn)痛藥物 （1）非甾體類抗炎藥物和對(duì)乙酰氨基酚：此類藥物具有止痛和抗炎的作用，通常用于緩解輕度的疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合使用來緩解中、重度的疼痛，但有消化道刺激癥狀，需注意預(yù)防消化道潰瘍或出血；（2）阿片類藥物：是治療中、重度癌痛的首選藥物。首選口服給藥途徑或透皮吸收途徑，也可臨時(shí)皮下注射用藥，應(yīng)注意預(yù)防便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)；（3）雙膦酸鹽：通過改善骨轉(zhuǎn)移部位的酸性微環(huán)境，使骨溶解減少，減輕癌痛，比如唑來膦酸、因卡膦酸二鈉等[31]。（4）輔助鎮(zhèn)痛用藥：主要包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、皮質(zhì)激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）拮抗劑及局部麻醉藥等。

4.3 外照射放療

放射治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要治療方法之一。單次或多次外照射能夠迅速緩解大部分骨轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛。隨著當(dāng)前放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展，新技術(shù)的應(yīng)用提高了照射的精準(zhǔn)度和腫瘤靶區(qū)的劑量，降低了腫瘤周圍正常器官的早期及晚期毒性風(fēng)險(xiǎn)。

目前認(rèn)為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移外照射放射治療指征有：軀干承重骨發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的無癥狀者可預(yù)防照射，降低承重骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。非承重骨骨轉(zhuǎn)移有疼痛或其他癥狀者可盡早開始放射治療。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移外照射的方式分為：常規(guī)分割、大分割多次照射和單次照射。單次放療一般應(yīng)用于由于腫瘤病變導(dǎo)致行動(dòng)不便、中重度疼痛的患者，而且需要充分評(píng)估周圍危及器官的放射損傷風(fēng)險(xiǎn)。相比而言，單次和短療程放射治療成本更低[32]。研究表明，單次放療的疼痛緩解率不劣于多次分割放療模式，而且中重度血液不良反應(yīng)的發(fā)生率低于多次分割[33]。對(duì)于前列腺癌非椎體轉(zhuǎn)移的患者，可以考慮單次8 Gy治療，但研究顯示單次放療后局部進(jìn)展和病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)高于多次放療，需充分評(píng)估及溝通[34-35]。前列腺癌椎體轉(zhuǎn)移的患者，為了減小對(duì)脊髓的損傷，可采用降低單次放療劑量、大分割多次放療或常規(guī)分割模式。建議放療同時(shí)采用影像引導(dǎo)技術(shù)（image guide radio therapy,IGRT），采用錐形束CT進(jìn)行擺位誤差的校驗(yàn)。立體定向體部放療（SBRT）是一種新興的治療技術(shù)，采用較少次數(shù)的分割治療，能夠做到高適形、高劑量的輻射，但只有在精確的IGRT下才是安全的。與調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）相比，需要在更有經(jīng)驗(yàn)的放療醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行。目前研究顯示相比常規(guī)分割放療而言，SBRT對(duì)于骨轉(zhuǎn)移灶有更好的局部控制率[36]，但需要長期的隨訪了解其遠(yuǎn)期效應(yīng)。SBRT的實(shí)施對(duì)放射治療設(shè)備和質(zhì)控有較高要求，需根據(jù)醫(yī)療單位的具體情況謹(jǐn)慎應(yīng)用。

4.4 放射性核素治療

放射性核素治療是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的一種有效的治療手段。核素治療前必須做全身99mTc-MDP骨顯像。

4.4.1 常用藥物 目前骨轉(zhuǎn)移癌放射性核素治療的常用藥物是89SrCl2和223RaCl2，89SrCl2在國內(nèi)比較常用。

4.4.2 適應(yīng)證及禁忌證 適應(yīng)證：（1）臨床診斷明確的前列腺癌多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤，99mTc-MDP骨顯像為陽性；（2）治療前1周內(nèi)的血常規(guī)：血紅蛋白>90g/L，白細(xì)胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。禁忌證：（1）放射性藥物可能產(chǎn)生骨髓毒性，血細(xì)胞的計(jì)數(shù)低至一定的范圍是使用89Sr的相對(duì)禁忌證，但目前并未明確定義相關(guān)指標(biāo)下限。（2）腎功能受損時(shí)，血肌酐>180 μmol/L和（或）腎小球?yàn)V過率<30 ml/min的患者不建議接受89Sr治療。（3）脊髓壓迫以及病理性骨折急性期的患者不建議單獨(dú)接受89Sr治療。

4.4.3 注意事項(xiàng) （1）89Sr對(duì)骨髓造血功能的影響：治療前4～8周內(nèi)、治療后6～12周內(nèi)應(yīng)該停用有骨髓抑制作用的化療藥物；治療前后3個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免行大野放療；（2）排除非骨腫瘤導(dǎo)致的骨痛患者。

4.4.4 療效及不良反應(yīng)89Sr在治療后2～7 天約有64%以上的患者疼痛緩解，目前報(bào)道疼痛緩解持續(xù)最長時(shí)間可達(dá)15個(gè)月。注射89Sr后部分患者會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制，一般在治療后10～16周可恢復(fù)正常[4]。未見89Sr導(dǎo)致消化道反應(yīng)、過敏以及肝腎功能損害的報(bào)道。

4.5 骨外科治療

4.5.1 外科治療的目的[37]（1）明確腫瘤的組織學(xué)性質(zhì)，以利于腫瘤的進(jìn)一步治療；（2）獲取病灶的組織標(biāo)本，便于分子病理學(xué)及遺傳學(xué)分析，利于靶向及免疫治療；（3）緩解骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛；（4）預(yù)防以及治療骨折；（5）提高患者生存質(zhì)量；（6）減少或避免患者長期臥床所引發(fā)的深靜脈血栓形成、墜積性肺炎等并發(fā)癥。

4.5.2 不同骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)適應(yīng)證 負(fù)重長管狀骨的手術(shù)適應(yīng)證：（1）正常活動(dòng)預(yù)計(jì)將會(huì)發(fā)生骨折；（2）病理性骨折；（3）病變直徑>2.5 cm或>1/2骨皮質(zhì)的溶骨性破壞；（4）疼痛非手術(shù)治療無效。手術(shù)時(shí)機(jī)：（1）盡可能在骨折發(fā)生前進(jìn)行外科干預(yù)；（2）Mirels評(píng)分系統(tǒng)可有效評(píng)估病理骨折風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)預(yù)防性內(nèi)固定；（3）評(píng)分≤7分可繼續(xù)內(nèi)科治療或放療、暫不考慮手術(shù)；（4）評(píng)分≥9分者應(yīng)手術(shù)治療，預(yù)防性內(nèi)固定[38]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)適應(yīng)證：（1）脊柱不穩(wěn)或有椎體塌陷；（2）腫瘤壓迫導(dǎo)致明顯的神經(jīng)功能障礙；（3）對(duì)放療、化療或激素治療均不敏感的腫瘤；（4）頑固性疼痛非手術(shù)治療無效；（5）需要進(jìn)行病理組織學(xué)確診；（6）腫瘤環(huán)硬脊膜生長、壓迫脊髓。

4.5.3 寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌 患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)數(shù)目≤5個(gè)且局限于淋巴結(jié)或骨骼的轉(zhuǎn)移灶稱寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌[39]。寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)是存在于局限性疾病與廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過渡階段，在一定時(shí)間內(nèi)、轉(zhuǎn)移灶可能表現(xiàn)出較為惰性的生物學(xué)行為如局部進(jìn)展緩慢甚至停滯而沒有廣泛的轉(zhuǎn)移[40]。由于腫瘤的異質(zhì)性以及轉(zhuǎn)移部位的差異，有些患者能較長時(shí)間維持寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，并從局部治療中獲益[41]。寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者接受原發(fā)灶切除或放射治療相比無局部治療能降低癌特異性死亡[42-43]。所以，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移灶的外科治療可以高姑息甚至以根治為目的。

4.5.4 外科相對(duì)禁忌證 （1）預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月；（2）全身廣泛骨破壞；（3）涉及多個(gè)器官廣泛轉(zhuǎn)移；（4）全身狀況差，不能耐受手術(shù)。

4.5.5 外科治療需注意以下幾方面問題 （1）骨轉(zhuǎn)移瘤的治療需要多學(xué)科協(xié)作、MDT討論，在制定方案時(shí)應(yīng)考慮患者預(yù)期壽命、腫瘤類型和分期、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的程度、患者狀況評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶發(fā)展的速度、骨折的風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)放化療、激素治療、靶向、免疫等治療的敏感程度。（2）骨轉(zhuǎn)移外科治療以牢固固定為主，大多數(shù)時(shí)候無需考慮骨愈合。（3）長管狀負(fù)重骨內(nèi)置物既要有強(qiáng)度也要有韌性，固定要牢固穩(wěn)定，治療范圍應(yīng)包括整個(gè)負(fù)重破壞區(qū)域，要盡可能將腫瘤切除減少復(fù)發(fā)，根據(jù)腫瘤的外科邊界整體切除。（4）脊柱轉(zhuǎn)移瘤多位于椎體，如果行椎體全切多采用前后入路，前方重建糾正后突畸形，后路椎弓根固定維護(hù)脊柱穩(wěn)定，也可單純后路切口行椎體全切，盡量去除腫瘤并解除脊髓及神經(jīng)根的壓迫。對(duì)一些寡轉(zhuǎn)移病灶可以根據(jù)患者的身體情況以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)的手術(shù)能力力求整體（En bloc）切除。（5）骨盆轉(zhuǎn)移瘤累及髖臼可行全髖關(guān)節(jié)置換或腫瘤切除曠置，破壞承重弓應(yīng)內(nèi)固定及骨水泥加強(qiáng)應(yīng)力傳導(dǎo)，也可采用骨盆置換術(shù)；外側(cè)髂骨可行單純切除，無需重建；骶骨轉(zhuǎn)移瘤位于骶3以下可直接整塊切除，保留一側(cè)的骶2骶3神經(jīng)，術(shù)后大多可恢復(fù)大小便功能，如全骶骨切除需大小便雙造瘺。

4.6 微創(chuàng)介入治療

4.6.1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移消融治療 對(duì)溶骨性破壞為主的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤，可以實(shí)施局部消融治療，以控制腫瘤，緩解癥狀[44]。常用的消融方法有物理性消融（冷凍消融、射頻消融、微波消融）及化學(xué)性（乙醇）消融等。氬氦刀冷凍消融為主要消融方式。（1）適應(yīng)證：全身各部位以溶骨性骨破壞為主的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤，病灶數(shù)目≤3個(gè)，最大直徑<5 cm者（但要考慮消融后骨骼的承重能力）；多發(fā)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤的減瘤治療；前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的止痛（減癥治療）；無手術(shù)和放化療機(jī)會(huì)，或拒絕手術(shù)和放化療者。（2）禁忌證：椎體超過2/3骨破壞，消融后嚴(yán)重影響椎體負(fù)重，有截癱風(fēng)險(xiǎn)者；腫瘤鄰近關(guān)節(jié)、大血管、神經(jīng)干，消融可能影響其功能者；彌漫性轉(zhuǎn)移者；凝血功能障礙者。

4.6.2 骨腫瘤經(jīng)皮骨成形術(shù) 泛指全身各部位骨骼疾病的經(jīng)皮骨水泥注射治療技術(shù)，在影像設(shè)備引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺病變骨骼，將骨水泥注射到病變部位，從而達(dá)到加固骨骼，滅活腫瘤，緩解疼痛的目的。經(jīng)皮椎體成形（PVP）術(shù)及經(jīng)皮骨成形術(shù)（POP）已廣泛應(yīng)用于椎體血管瘤、骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折和椎體腫瘤，并證明具有良好的臨床療效[45]。

4.6.3 放射性粒子組織間植入治療 放射性粒子組織間植入治療骨轉(zhuǎn)移性病變已經(jīng)具備較為成熟的經(jīng)驗(yàn)，碘125粒子為放射性粒子的代表。近距離治療具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥較低、治療方便、患者痛苦小、生存質(zhì)量高和延長生存期等優(yōu)點(diǎn)。

5 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的多學(xué)科診療

MDT 是建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的治療模式，這種治療模式圍繞患者的病情，通過多學(xué)科專家的討論制定個(gè)體化的診療方案。多項(xiàng)研究證實(shí)MDT有助于多種腫瘤的規(guī)范化診療，改善患者生存[46-47]。

前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多學(xué)科診療的一般程序：MDT討論前需要完成實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、內(nèi)鏡、病理等相關(guān)檢查，經(jīng)由高年資醫(yī)師審核，報(bào)請(qǐng)MDT秘書統(tǒng)一安排。參與討論的專家團(tuán)隊(duì)成員一般包括泌尿外科、骨外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、核醫(yī)學(xué)科、影像科、病理科等專家。討論過程中，首先由主管醫(yī)師匯報(bào)患者病史，然后由影像科、病理科專家解讀影像片及病理報(bào)告，之后在首席專家的主持下，由相關(guān)?？频膶＜姨岢鲎约旱脑\斷和治療策略。以指南及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為指導(dǎo)，結(jié)合患者的具體情況（包含患者意愿），綜合各學(xué)科專家的診療意見，與患者交流后，由患者決定治療選擇，首席專家最終確定合理的個(gè)體化治療方案，并交由相關(guān)?？凭唧w實(shí)施。若治療中患者病情變化或治療效果不滿意，需再次提請(qǐng)MDT討論，調(diào)整治療方案。

在MDT治療模式下，形成外科治療聯(lián)合化學(xué)治療、放射治療、靶向治療、介入治療的個(gè)體化的綜合治療模式。而加強(qiáng)MDT組織管理是實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移等腫瘤疾病規(guī)范化診療的有效保障，使患者獲得最佳治療效果的同時(shí)，也有效地減少了醫(yī)療資源的浪費(fèi)，還可全面提升醫(yī)務(wù)人員的診治水平。