鄭崢，鄒長(zhǎng)鵬，趙麗萍，田博，薄常文，安永輝，李娜，梁獻(xiàn)偉，郭英

0 引言

由于位置的隱匿性及周圍組織的局限性，早期上頜竇癌癥狀少，不易被發(fā)現(xiàn)和確診，因此成為頭頸部較難控制的惡性腫瘤之一。現(xiàn)行治療手段以手術(shù)和放療結(jié)合為主。由于病情發(fā)現(xiàn)多為晚期，且多伴有鼻腔、眼眶等周圍組織侵犯，治療較為困難，且遠(yuǎn)期療效較差，因此復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移仍成為當(dāng)前臨床治療的難題[1-2]。冷凍外科是迅速發(fā)展起來(lái)的一門醫(yī)學(xué)新技術(shù)，具有代表性的氬氦刀治療，通過(guò)低溫快速冷凍、解凍過(guò)程，達(dá)到破壞細(xì)胞膜、引起局部腫瘤細(xì)胞破壞的目的，已有該技術(shù)應(yīng)用于肝癌等治療的相關(guān)報(bào)道[3]，目前國(guó)內(nèi)在采用經(jīng)皮穿刺氬氦刀冷凍治療上頜竇癌方面已經(jīng)取得了較好療效[4]。本研究擬通過(guò)觀察氬氦刀冷凍治療上頜竇癌的治療效果和并發(fā)癥，對(duì)患者手術(shù)前后免疫功能的變化以及血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、TNF-β、免疫干擾素-γ（INF-γ）進(jìn)行分析，對(duì)氬氦刀治療方式作出評(píng)價(jià)并指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤科2012年8月—2016年8月采用氬氦刀冷凍治療上頜竇癌患者37例為觀察組，選取同期采用傳統(tǒng)手術(shù)+局部放射治療的患者35例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)癌；（2）患者了解治療手段，自愿選擇治療方式。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心、肺、腎等疾病嚴(yán)重者，嚴(yán)重感染者；（2）不配合治療者。術(shù)前行上頜竇及頸部增強(qiáng)CT掃描，明確腫瘤位置及與周圍血管、神經(jīng)關(guān)系，行頭顱MRI、骨掃描及胸腹部CT、肝腎功能檢查等，明確機(jī)體一般情況以及全身腫瘤負(fù)荷情況?；颊呔炇鹬橥鈺?，并通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 手術(shù)方法

對(duì)照組給予傳統(tǒng)手術(shù)與放療綜合治療，觀察組給予氬氦刀冷凍治療與放療綜合治療，具體治療方法如下：

1.2.1 Ⅰ期上頜竇癌患者治療方法 經(jīng)皮經(jīng)上頜骨開窗氬氦靶向冷凍治療術(shù)。具體操作步驟：術(shù)前在CT下定位，確定穿刺點(diǎn)、靶點(diǎn)及深度，一般選擇在上頜竇前壁開窗，穿刺點(diǎn)在眶下2.0～2.5 cm及中線外2 cm交界處。術(shù)中常規(guī)消毒鋪巾，予以0.5%利多卡因局部及骨膜麻醉，在穿刺點(diǎn)處開窗打孔約3.5 mm×3.5 mm，選擇3 mm冷刀，一般深度為4～5 cm，可達(dá)到翼腭裂前緣，如翼腭窩受侵，可增加深度將其包容，如眼球未受侵，注意保護(hù)眼球。啟動(dòng)氬氦制冷系統(tǒng)，按常規(guī)一周期完成兩個(gè)冷凍循環(huán)。冷凍過(guò)程中可以應(yīng)用溫鹽水沖洗面部冷刀周圍，以達(dá)到保護(hù)皮膚的目的。術(shù)后放療照射劑量為40～72 Gy。

1.2.2 Ⅱ、Ⅲ期上頜竇癌患者治療方法 除按上述常規(guī)步驟在上頜竇內(nèi)行冷凍外，還應(yīng)根據(jù)侵犯部位及周圍組織情況，依次選擇不同型號(hào)冷刀在不同部位進(jìn)行冷凍，如腫瘤侵犯鼻道、篩竇、鼻咽、硬腭、軟腭、咽腭弓等部位，可經(jīng)鼻道或從口腔內(nèi)直接插刀，注意軟腭冷凍時(shí)范圍不宜過(guò)大，腫瘤外緣包饒0.8 cm即可，以免破壞過(guò)多正常組織；如腫瘤侵犯內(nèi)下壁，除從口腔進(jìn)刀外，也可從頰齦溝進(jìn)刀；如腫瘤侵犯眶底眶內(nèi)壁及上頜竇后壁，則從上頜竇開窗或眶下穿刺，但術(shù)前要精確設(shè)計(jì)，冰球不但要將受侵犯的腫瘤組織盡量包括，同時(shí)還要考慮正常組織與需切除的腫瘤組織之間的關(guān)系。術(shù)后放療照射劑量為40～72 Gy。

1.2.3 Ⅳ期上頜竇癌患者治療方法 可根據(jù)患者情況進(jìn)行姑息治療，以緩解癥狀。癌痛較明顯者，局部冷凍后可達(dá)到止痛目的；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)+側(cè)野照射，照射劑量為50～72 Gy，冷凍后組織可產(chǎn)生腫瘤抗原，提高其自身免疫力。術(shù)后輔以聯(lián)合治療，以提高患者生存質(zhì)量。

1.3 療效評(píng)估

1.3.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)前行增強(qiáng)CT和MRI掃描，氬氦刀術(shù)后1月及術(shù)后3月分別復(fù)查增強(qiáng)CT和MRI，根據(jù)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以腫瘤體積減少程度評(píng)價(jià)療效，無(wú)法直接測(cè)量的借助CT或MRI檢測(cè)結(jié)果判定。完全緩解（CR）：全部腫瘤消失，所有檢查手段均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，且至少維持4周，增強(qiáng)CT掃描顯示腫瘤動(dòng)脈期100%無(wú)強(qiáng)化；部分緩解（PR）：病情穩(wěn)定，腫瘤動(dòng)脈期強(qiáng)化病灶的直徑總和縮小>30%，且至少維持4周，期間無(wú)惡化或新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展（PD）：動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影病灶的直徑總和增加>20%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定（SD）：位于PR及PD之間，強(qiáng)化病灶縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)PD。臨床有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)。統(tǒng)計(jì)1年及3年生存率。

1.3.2 免疫因子檢測(cè) 測(cè)定術(shù)前及術(shù)后3月、6月患者血清T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+的計(jì)數(shù)，及Th/Ts比值的變化，統(tǒng)計(jì)患者術(shù)前術(shù)后免疫功能的變化。ELISA法測(cè)定外周血IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ含量。

1.3.3 并發(fā)癥 總結(jié)術(shù)中并發(fā)癥如疼痛、出血、皮膚凍傷及術(shù)后局部水腫、發(fā)熱、破潰或口腔感染等發(fā)生及處理情況。疼痛程度按WHO的VRS法分級(jí)，Ⅰ級(jí)（輕度疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾），未行特殊處理；Ⅱ級(jí)（疼痛明顯，不能忍受，要求用止痛劑，睡眠受干擾），給予鹽酸嗎啡注射液10 mg皮下注射后逐漸好轉(zhuǎn)；Ⅲ級(jí)（疼痛劇烈，不能忍受，睡眠受嚴(yán)重干擾，可伴有自主神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位），停止冷凍后，積極給予鹽酸嗎啡注射液止痛，并短時(shí)多次頻繁冷凍治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究觀察組男性20例，女性17例，年齡35～87歲，平均年齡70.35±5.48歲；臨床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期8例，Ⅲ期11例，Ⅳ期13例。對(duì)照組男性21例，女性14例，年齡36～85歲，平均年齡71.26±5.36歲；臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期10例，Ⅳ期10例。兩組性別、年齡、臨床分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 腫瘤CT評(píng)估結(jié)果

觀察組與對(duì)照組的治療有效率分別為56.75%和60.00%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1，圖1。

2.3 兩組生存率與復(fù)發(fā)率比較

兩組1、2、3年生存率及復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2，圖2。

表1 上頜竇癌觀察組與對(duì)照組臨床療效對(duì)比 (n(%))Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups (n(%))

2.4 氬氦刀冷凍手術(shù)術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥

圖1 觀察組術(shù)中及術(shù)后復(fù)查腫瘤情況Figure 1 Intra-and post-operative review of tumors in observation group

表2 上頜竇癌觀察組與對(duì)照組生存率和復(fù)發(fā)率比較 (n(%))Table 2 Comparison of survival and recurrence rates between two groups (n(%))

圖2 上頜竇癌觀察組與對(duì)照組生存分析Figure 2 Survival analysis of two groups

觀察組術(shù)中疼痛26例（70.27%），Ⅰ級(jí)10例（27.03%），Ⅱ級(jí)12例（32.43%），Ⅲ級(jí)3例（8.11%），1例因疼痛評(píng)分較高，無(wú)法耐受，遂停止手術(shù)治療。局部組織輕度腫脹12例，中度腫脹16例，重度組織腫脹9例。消水腫治療1周后腫脹消退16例，輕度腫脹18例，中度腫脹3例，1月后腫脹均消失。2例（5.4%）患者局部皮膚輕度凍傷，凍傷范圍0.5 cm，術(shù)后第2天出現(xiàn)局部水泡，給予局部換藥后逐漸吸收及恢復(fù)。2例（5.4%）患者腫瘤破潰，由于術(shù)前腫瘤即已浸透上頜竇后壁，冷凍后腫瘤破潰至口腔，導(dǎo)致感染，積極抗感染及換藥等治療后好轉(zhuǎn)，換藥1月后破潰口較前縮小，但仍需長(zhǎng)期換藥治療。術(shù)后7例（18.92%）體溫低于38.5℃，3例（8.11%）體溫超過(guò)38.5℃，積極給予降溫、抗感染治療后逐漸好轉(zhuǎn)，見(jiàn)表3。

2.5 氬氦刀冷凍手術(shù)對(duì)免疫功能影響

兩組手術(shù)前后CD3+、CD4+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CD8+降低，CD4+/CD8+升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后不同時(shí)期CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組之間治療后相同時(shí)期無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表4。

表3 術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)及所占比率Table 3 Intraoperative and postoperative complications

2.6 氬氦刀冷凍手術(shù)對(duì)IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ的影響

對(duì)照組和觀察組治療后不同時(shí)期患者血清IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ含量均較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后不同時(shí)期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組之間相同時(shí)期比較無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

氬氦刀靶向冷凍治療惡性腫瘤的技術(shù)當(dāng)前已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的綜合治療[5]，具有定位準(zhǔn)確、療效確切的特點(diǎn)，在全身多部位均可使用[6]。由于上頜竇位置的特殊性，手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，而氬氦刀冷凍治療由于其微創(chuàng)性，在上頜竇癌局部治療中起到重要的作用，大部分冷凍范圍內(nèi)腫瘤細(xì)胞無(wú)血供，并有顯著壞死，從而達(dá)到物理靶向治療效果。本研究顯示觀察組與對(duì)照組的治療有效率無(wú)明顯差異，兩組1、2、3年生存率與1、2、3年復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)腫瘤冷凍治療效果較好，可達(dá)到傳統(tǒng)手術(shù)的治療效果。

有研究表明，放射療法可使細(xì)胞損傷反應(yīng)和急性炎性反應(yīng)增強(qiáng)，這與臨床中放療后出現(xiàn)口腔潰瘍、皮膚破潰、組織紅腫等急性炎性反應(yīng)相符合且伴有皮膚損傷、神經(jīng)損傷、惡心嘔吐、口腔及咽喉疼痛、吞咽困難、放射性骨壞死、放射性骨髓炎等不良反應(yīng)和并發(fā)癥[7]。本研究中對(duì)照組患者也有諸多不良反應(yīng)和并發(fā)癥出現(xiàn)，但都屬于放療后的正常反應(yīng)，不作為本研究的重點(diǎn)觀察研究。疼痛是氬氦刀手術(shù)并發(fā)癥之一，由于上頜竇癌位置較淺，周圍神經(jīng)血管較多，局部解剖關(guān)系復(fù)雜，冷凍時(shí)極易發(fā)生疼痛及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥[8]，因此氬氦刀靶向冷凍治療上頜竇癌需要非常精確的術(shù)中定位及精細(xì)的術(shù)中操作。本研究納入的37例患者，術(shù)中疼痛26例（70.27%），由此可見(jiàn)經(jīng)皮穿刺氬氦刀靶向冷凍治療上頜竇癌，其主要并發(fā)癥為術(shù)中疼痛，由于頭面部局部空間較小，腫瘤向竇壁及周圍組織神經(jīng)侵犯及壓迫，極易出現(xiàn)疼痛等情況，而氬氦刀治療作為冷凍技術(shù)，可導(dǎo)致周圍組織迅速形成冰球膨脹，壓迫癥狀加重，從而導(dǎo)致患者術(shù)中出現(xiàn)疼痛癥狀[9]。術(shù)后局部組織水腫為氬氦刀靶向冷凍治療上頜竇癌的并發(fā)癥，術(shù)后水腫首先由于冷凍后腫瘤組織水腫所致，其次有腫瘤水腫壓迫周圍毛細(xì)血管及淋巴管等，導(dǎo)致周圍組織循環(huán)受阻，從而引起面部皮膚水腫[10]。本研究中術(shù)后1天均出現(xiàn)不同程度的局部組織水腫，嚴(yán)重水腫者主要出現(xiàn)于腫瘤體積較大、冷凍范圍較廣者，而Ⅰ期腫瘤較小者術(shù)后水腫范圍較小、術(shù)后恢復(fù)較快。水腫雖然導(dǎo)致術(shù)后不適，但其為冷凍后短期并發(fā)癥，經(jīng)積極處理后均可顯著緩解癥狀[11]。皮膚凍傷是氬氦刀手術(shù)常見(jiàn)的并發(fā)癥，氬氦刀是一個(gè)低溫冷凍治療設(shè)備，工作時(shí)產(chǎn)生-120℃～-165℃的低溫，雖然氬氦刀的制冷局限在超冷刀的尖端，距超冷刀桿稍遠(yuǎn)的區(qū)域溫度下降比較緩慢，但溫度仍在0℃以下易對(duì)周圍組織造成損傷[12]。因此術(shù)前需制定詳盡手術(shù)方案，術(shù)中嚴(yán)格操作，做到精心保護(hù)皮膚。本研究中皮膚損傷較小，僅2例患者術(shù)中雖給予局部保護(hù)但由于腫瘤過(guò)于淺表而造成損傷。氬氦刀術(shù)后皮膚凍傷皮損后可給予局部燒燙傷類方法治療，由于面部皮膚血液循環(huán)較為豐富，凍傷可逐漸恢復(fù)[13]。本研究中，2例患者腫瘤侵蝕穿透上頜竇后壁，冷凍壞死后腫瘤向口腔破潰，且破潰口不易愈合，導(dǎo)致術(shù)后患者需長(zhǎng)時(shí)間換藥及抗感染治療，因此術(shù)前CT明確腫瘤是否浸透上頜骨后壁極為重要，且術(shù)中定位時(shí)盡量減少冷刀穿刺透過(guò)口腔黏膜，減少此類并發(fā)癥的出現(xiàn)[14]。

表4 上頜竇癌觀察組與對(duì)照組手術(shù)治療前后免疫功能情況對(duì)比 (n=37)Table 4 Comparison of immune function before and after operation (n=37)

表5 上頜竇癌觀察組與對(duì)照組手術(shù)治療前后血清IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ對(duì)比 (n=37)Table 5 Comparison of serum IL-6,TNF-α,TNF-β and INF-γ before and after operation (n=37)

放射治療雖然可殺死癌細(xì)胞、阻斷營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、調(diào)控抗體及細(xì)胞因子的分泌，但在促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫力的同時(shí)破壞了機(jī)體的免疫系統(tǒng)[15-16]。有研究顯示冷凍能引導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤抗體并具有組織或器官特異性和種屬特異性，能夠增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈作用，從而使腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤能力增強(qiáng)[17]。免疫淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+是調(diào)控機(jī)體免疫能力的重要細(xì)胞，CD3+和CD4+的變化具有一致性，而CD4+與CD8+相互制約，CD4+/CD8+保持穩(wěn)定比例，共同調(diào)節(jié)免疫功能。CD8+具有抑制機(jī)體免疫功能的作用，而癌癥患者普遍表現(xiàn)出免疫抑制，即血清CD8+比例升高、CD4+/CD8+比值降低的情況[18]。研究顯示IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ在腫瘤患者血清中呈高表達(dá)，IL-6、TNF-α、TNF-β不僅是重要的炎性因子，也在機(jī)體免疫活動(dòng)中發(fā)揮作用，與INF-γ一樣是高效的抗癌因子。本研究顯示患者血清IL-6、TNF-α、TNF-β、INF-γ含量均較術(shù)前下降，可能是由于氬氦刀治療在破壞瘤體后一定程度上解除了腫瘤的免疫抑制，同時(shí)由于手術(shù)創(chuàng)傷較小，對(duì)機(jī)體免疫沖擊小，使機(jī)體免疫功能較術(shù)前顯著恢復(fù)。研究顯示，氬氦刀治療在肺癌、肝癌等領(lǐng)域應(yīng)用均對(duì)患者免疫功能起到提高作用[19]，這與本研究結(jié)果一致。本研究病例數(shù)少，且未進(jìn)行治療方法的對(duì)比，存在一定的偏倚性，將在后續(xù)研究中進(jìn)行深入分析。

總之，氬氦刀靶向冷凍治療上頜竇癌控制腫瘤效果顯著，并發(fā)癥少，且能改善患者的免疫功能，但仍存在疼痛及水腫等并發(fā)癥的發(fā)生，因此術(shù)中仍需采取積極措施，注意保護(hù)皮膚及周圍組織結(jié)構(gòu)，術(shù)后積極給予對(duì)癥處理，促進(jìn)恢復(fù)。