王照東方 周佳琳 劉思達(dá) 萬(wàn)冬桂

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，占全球腫瘤發(fā)病率的11.6%，且呈逐年上升的趨勢(shì)[1-2]?；熓侨橄侔┲委煹闹匾侄沃?，對(duì)提高患者無(wú)病生存率（DFS）及總生存率（OS）起到了關(guān)鍵作用。但在接受全身化療的同時(shí)，乳腺癌患者也不得不面對(duì)其帶來(lái)的各類毒副作用，導(dǎo)致患者治療依從性差[3]，進(jìn)而無(wú)法完成規(guī)范治療而影響預(yù)后。

化療性脫發(fā)（chemotherapy-induced alopecia，CIA）常被描述為是癌癥化療中最痛苦的副作用之一[4]，可使乳腺癌患者產(chǎn)生嚴(yán)重的自我形象扭曲及自卑感，較大程度地降低了患者的治療效果及生存期[5-6]。臨床常見(jiàn)的可引起脫發(fā)的藥物有紫衫醇、多西他賽、環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、順鉑、氟脲嘧啶等，如紫杉醇的脫發(fā)率為80%，表柔比星脫發(fā)率為60%～90%?；熞鸬拿摪l(fā)通常發(fā)生在首次化療開(kāi)始的3 周內(nèi)，在化療結(jié)束的3～6 個(gè)月后脫落的毛發(fā)可再生，但大部分患者再生出的毛發(fā)質(zhì)地及顏色可能會(huì)發(fā)生改變，這也使得患者在心理上無(wú)法接受[7-8]。因此，如何防治化療性脫發(fā)對(duì)消除乳腺癌患者的心理障礙，提高化療完成率，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)生存期具有重要意義。目前，西醫(yī)主要采用冰帽治療等方法，雖取得了一定效果，但其副作用及高昂價(jià)格嚴(yán)重影響了患者的依從性[9-11]。近年來(lái)尚未出現(xiàn)滿意的預(yù)防化療性脫發(fā)的藥物，而中醫(yī)在該病的防治上具有較好效果及獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，本文就近年來(lái)化療性脫發(fā)的中醫(yī)辨治概況進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

1.1 氣血虧虛或心脾兩虛，發(fā)失所養(yǎng)

中醫(yī)認(rèn)為發(fā)為血之余，血盛則發(fā)潤(rùn)，血虧則發(fā)枯。翟文娟等[12]認(rèn)為健脾益氣、充溢氣血是治療乳腺癌化療性脫發(fā)的關(guān)鍵。正如《諸病源候論》所說(shuō)：“若血盛則榮于須發(fā)，故美；若血?dú)馑ト?，?jīng)脈虛竭，不能榮潤(rùn)，故須發(fā)禿落?！被熕幮皳p傷脾胃，氣血生化乏源，或因心血耗傷，毛發(fā)失于濡養(yǎng)而脫落。

1.2 肝腎陰虛，精血不足，發(fā)枯毛落

中醫(yī)認(rèn)為腎藏精生髓，通腦，其華在發(fā)，為先天之本，而肝藏血，乙癸同源，精血互化，肝血不足，則血少精虧，亦致毛發(fā)失榮而脫落。田浩君等[13]亦認(rèn)為化療藥物從整體上直接損傷人體的精血，使精血更虛不能養(yǎng)發(fā)生發(fā)。化療藥邪損傷肝腎，致肝腎陰虛，或陰虛內(nèi)熱，致發(fā)枯毛落。

1.3 瘀血阻絡(luò)，新血不生，毛竅失養(yǎng)

文琪等[14]認(rèn)為脫發(fā)與瘀血有密切的聯(lián)系，瘀血不去，新血不生，故新發(fā)難長(zhǎng)。情志不遂，肝氣不舒，進(jìn)而氣滯血瘀，或因久病、手術(shù)放化療等損傷正氣，致氣虛血瘀，血行不暢，毛竅失養(yǎng)；或肝郁化火，氣火升騰，毛發(fā)脫落。

總之，化療性脫發(fā)多因化療藥毒之邪損傷肝、脾、腎，致精氣血生化乏源，精血虧虛；或瘀血阻絡(luò)、肝郁化火致毛發(fā)失養(yǎng)，故而脫發(fā)。病位雖在毛發(fā)，但與肝脾腎內(nèi)臟功能失調(diào)密切相關(guān)，以虛證為主，或夾瘀夾熱，需仔細(xì)分辨。

2 辨證治療

2.1 氣血虧虛型

乳腺癌患者所應(yīng)用的化療藥物大都可能出現(xiàn)骨髓抑制的副作用，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白值下降[15]。臨床上患者在脫發(fā)的同時(shí)常出現(xiàn)發(fā)色枯萎，神疲乏力，氣短汗出，食少懶言，大便稀溏，失眠多夢(mèng)，或伴面色、唇甲蒼白，月經(jīng)延期、色淡等癥狀。舌脈表現(xiàn)為舌淡苔薄白，脈沉細(xì)弱。中醫(yī)認(rèn)為該癥狀主要與化療藥物損傷氣血有關(guān)，化療藥物在利用其毒性抗瘤的同時(shí)也會(huì)使得人體臟腑功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致氣血耗傷及生成不足，從而脫發(fā)[16]。這也提示從益氣養(yǎng)血方面論治化療性脫發(fā)可能會(huì)在臨床實(shí)際運(yùn)用中取得較好的效果。臨床上多通過(guò)健脾益氣，養(yǎng)血安神的方法來(lái)治療，多使用八珍湯化裁。王豐蓮[17]將128 例乳腺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，患者均行AC-T 方案化療8 周期，觀察組在此基礎(chǔ)上給予八珍湯口服，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者毛小皮細(xì)胞排列更為規(guī)則，只有少數(shù)毛小皮出現(xiàn)翻翹、破裂、黏連等現(xiàn)象。提示八珍湯可以改善乳腺癌患者毛發(fā)的超微結(jié)構(gòu)，對(duì)毛發(fā)具有保護(hù)作用。雖然八珍湯在化療性脫發(fā)的治療中具有一定意義，但其臨床推廣應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 肝腎陰虛型

有相關(guān)報(bào)道[18]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后常表現(xiàn)為肝腎陰虛證，多與肝功能損傷有關(guān)。中醫(yī)理論中“肝腎同源”，說(shuō)明肝腎兩臟在生理和病理上有密切的聯(lián)系。臨床上肝腎陰虛型的化療性脫發(fā)患者常表現(xiàn)為頭暈耳鳴，記憶力下降，腰膝酸軟，或夜尿頻急，多夢(mèng)，口干喜飲，煩熱盜汗等癥狀，舌脈表現(xiàn)為舌淡紅、苔少，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)，中醫(yī)常用具有滋補(bǔ)肝腎，益精填髓的方劑來(lái)治療。唐雪純等[19]對(duì)30 位當(dāng)代中醫(yī)名家的經(jīng)驗(yàn)和用藥規(guī)律總結(jié)以及對(duì)大量處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)代中醫(yī)名家多以六味地黃湯和二至丸為主方加減。另外，臨床上也有應(yīng)用首烏飲治療化療性脫發(fā)的報(bào)道。首烏飲以何首烏為君藥，其余包括枸杞子、菟絲子、墨旱蓮、女貞子、黑芝麻等補(bǔ)肝腎、益精血之品。李香鳳[20]運(yùn)用首烏飲治療60 例AC－P 方案輔助化療所致脫發(fā)的乳腺癌患者，并將其脫發(fā)嚴(yán)重程度分為0～Ⅳ度，發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組之間脫發(fā)嚴(yán)重等級(jí)分布比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），且治療組脫發(fā)等級(jí)明顯低于對(duì)照組。該研究揭示首烏飲在乳腺癌化療致脫發(fā)的治療中具有優(yōu)勢(shì)。Leem 等[21]確定了脫發(fā)治療中常用的中藥組合的頻率、特點(diǎn)及功能，說(shuō)明治療脫發(fā)最常用的兩種中藥組合是何首烏和當(dāng)歸、女貞子和川芎，并證實(shí)了經(jīng)典中醫(yī)理論及中藥治療脫發(fā)的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，某些具有滋補(bǔ)肝腎的中藥提取物也常用于臨床中化療性脫發(fā)的治療，Patel 等[22]在菟絲子提取物對(duì)環(huán)磷酰胺導(dǎo)致脫發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)，菟絲子提取物具有促進(jìn)毛發(fā)增殖以及防止脫發(fā)的作用。

2.3 瘀血阻絡(luò)型

手術(shù)、放化療及腫瘤本身均可引起血液流變學(xué)改變，導(dǎo)致乳腺癌患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)，輔助檢查可見(jiàn)血小板增高，血液黏稠度增加[23]。臨床上患者多伴頭皮刺痛，或脅肋脹痛，心煩易怒，口干口苦，顏面色斑，唇甲發(fā)暗，肌膚甲錯(cuò)，或伴肢端麻木等癥狀，舌暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔薄白或薄黃，脈細(xì)澀。中醫(yī)在《血證論·瘀血》中認(rèn)為：“凡離經(jīng)之血，與榮養(yǎng)周身之血已暌絕而不合，瘀血在上焦，或發(fā)脫不生”，這也解釋了瘀血與脫發(fā)之間的密切聯(lián)系。臨床上在個(gè)體化辨證論治同時(shí)，還應(yīng)注重行氣活血以維持經(jīng)脈的通暢，有效防治脫發(fā)的發(fā)生[24]，治療上多以疏肝理氣，活血通絡(luò)之法。張俊生等[25]將75 例乳腺癌患者分為觀察組（38 例）與對(duì)照組（37 例），患者均行FAC 化療方案，觀察組在化療基礎(chǔ)上配以活血化瘀中藥聯(lián)合治療，比較兩組有效率及毒副作用發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)觀察組有效率（68.4%）明顯高于對(duì)照組（43.2%），觀察組毒副作用發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）。提示活血化瘀中藥可增效減毒，促進(jìn)患者生活質(zhì)量的提高，對(duì)臨床治療具有參考價(jià)值。目前已有較多中成藥在癌癥治療中得到了廣泛應(yīng)用，如消癌平，其主要成分為具有通經(jīng)活血之功效的烏骨藤。除消炎抗癌之功效外，其對(duì)防治化療性脫發(fā)也有一定的作用，Yu 等[26]比較了常規(guī)化療與單純化療配合消癌平治療93 例乳腺癌患者化療所致脫發(fā)的治療效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的無(wú)脫發(fā)生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（P < 0.05），較大幅度提高了乳腺癌患者的生活質(zhì)量，提示除了辨證論治外，合理配合某些中成藥亦可達(dá)到防治化療性脫發(fā)的目的。

總之，中醫(yī)認(rèn)為化療藥物歸屬于“藥毒”之邪，導(dǎo)致臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)，發(fā)失所養(yǎng)，從而脫發(fā)[27-29]。其發(fā)生發(fā)展多與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)[30]。肝主藏血，與脾共同調(diào)控人體血液運(yùn)行；脾主運(yùn)化，生化氣血，為后天之本；腎為先天之本，“其華在發(fā)”，五臟通條使得氣血生化有源，正氣充備，氣機(jī)調(diào)達(dá)，則毛發(fā)得以生長(zhǎng)。治療上總體以補(bǔ)虛為主，佐以理氣活血通絡(luò)，使氣血旺、血脈通，則毛發(fā)自生。

3 中藥防治化療性脫發(fā)機(jī)制探討

如前所述，中藥防治化療性脫發(fā)臨床效果肯定，作用機(jī)制方面亦有很多學(xué)者做了相關(guān)研究探討。Huang 等[31]研究發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體的表達(dá)與脫發(fā)相關(guān)，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）受體可能有助于減輕應(yīng)激反應(yīng)，預(yù)防脫發(fā)。并在對(duì)中藥數(shù)據(jù)庫(kù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬中發(fā)現(xiàn)，中藥提取物水鬼蕉賓堿可顯著縮短CRF 受體和麥芽糖結(jié)合蛋白（MBP）之間的距離，提示水鬼蕉賓堿和MBP 復(fù)合物與CRF 受體具有高度的親和力，其可能具有預(yù)防脫發(fā)的作用。Fong 等[32]發(fā)現(xiàn)前列腺素D2 合成酶（PTGDS）抑制劑對(duì)治療脫發(fā)有顯著作用，并將12 種中藥中的389 種成分與5 種不同晶體結(jié)構(gòu)的PTGDS 進(jìn)行對(duì)接后發(fā)掘蓖麻油酸、毛蕊花糖苷、穗花杉雙黃酮、槲皮素-3-O-蕓香苷和扁柏雙黃酮具有良好的藥動(dòng)學(xué)特性和最小的皮膚不良反應(yīng)，可安全高效的用于脫發(fā)治療。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)乳腺癌化療性脫發(fā)的機(jī)制尚不明確，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)乳腺癌患者化療性脫發(fā)的治療方法較為有限，無(wú)論是冰帽物理治療還是相關(guān)藥物治療，其療效評(píng)價(jià)仍需更多的臨床研究支持，且大多數(shù)方法均只能降低脫發(fā)的嚴(yán)重程度和縮短脫發(fā)的時(shí)間，無(wú)法預(yù)防脫發(fā)的發(fā)生。冰帽治療是現(xiàn)階段最常用的防治方法，但部分患者因?yàn)檩^嚴(yán)重的不良反應(yīng)或經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法達(dá)到最佳治療效果。

中醫(yī)在防治乳腺癌化療性脫發(fā)方面比較有優(yōu)勢(shì)，第一：重視整體調(diào)理，故能治病求本，身心并治。雖然脫發(fā)為局部病變，但中醫(yī)從肝脾腎等內(nèi)臟的氣血精津論治，促進(jìn)整個(gè)機(jī)體功能的恢復(fù)，并以人為本，醫(yī)養(yǎng)結(jié)合，身心并治。第二：強(qiáng)調(diào)辨證論治，則可異病同治?；熜悦摪l(fā)只是化療諸多毒副作用之一，其他如惡心嘔吐等消化道反應(yīng)、白細(xì)胞低下等骨髓抑制反應(yīng)等也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素，中醫(yī)采取辨證論治的方法，抓住疾病的主要矛盾，則能達(dá)到一箭多雕、異病同治的效果。第三：治未病理念，有效防治脫發(fā)的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為“上醫(yī)治未病”，所以在化療的同時(shí)即提前干預(yù)，采用益氣養(yǎng)血，滋補(bǔ)肝腎等方法，即可有效預(yù)防脫發(fā)及骨髓抑制等毒副作用的發(fā)生。第四：藥食同源，安全低毒?；熎陂g中醫(yī)的主要治則是扶正培本，而諸如黃芪、大棗、阿膠、枸杞子、黑芝麻之類的扶正中藥既是藥品，同時(shí)也是食補(bǔ)主要材料，因此安全性好，患者依從性佳，可以長(zhǎng)期服用。

綜上，化療性脫發(fā)是影響乳腺癌患者生活質(zhì)量及化療依從性的主要因素之一，中醫(yī)在該領(lǐng)域較西醫(yī)更有優(yōu)勢(shì)，從病因病機(jī)到辨證論治，從機(jī)理研究到臨床實(shí)踐，都取得了一定進(jìn)展，形成了獨(dú)特的理法方藥體系，值得臨床推廣應(yīng)用。但目前研究大部分為單中心臨床總結(jié)及經(jīng)驗(yàn)介紹類報(bào)道，尚缺乏前瞻性、多中心、大樣本的臨床對(duì)照試驗(yàn)研究，循證證據(jù)級(jí)別相對(duì)較低，故有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的前瞻性臨床對(duì)照研究，以更有效地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。