楊茹文 商洪濤

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[1]是指除外過(guò)量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，包括從單純的肝脂肪變性(non-alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，以致一部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦渭?xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。目前，非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，并且迄今為止對(duì)NAFLD人群，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無(wú)理想的有效治療藥物[2]。中國(guó)對(duì)于NAFLD的防治[3]，首要目標(biāo)為減肥，改變不良生活方式，降糖藥、胰島素增敏劑和維生素E等藥物治療尚未被廣泛接受[4]。這一種復(fù)雜的、系統(tǒng)性的代謝性疾病，決定了其治療目標(biāo)的多樣性與綜合性[5]，而中醫(yī)藥多生物、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，使其可以作為一種簡(jiǎn)便、有效的手段用于防治此病?，F(xiàn)將近年以來(lái)中醫(yī)對(duì)非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展從病因病機(jī)、辨證分型、中醫(yī)治療等方面進(jìn)行綜述，為臨床提供參考。

1 本病的中醫(yī)病名的爭(zhēng)議與探討

中醫(yī)學(xué)對(duì)于非酒精性脂肪性肝病并沒(méi)有明確的病名描述，通過(guò)翻閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)該病最早在《難經(jīng)》出現(xiàn)，“肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯”。《古今醫(yī)鑒》：“脅痛者……若因暴怒傷觸，悲哀氣結(jié)，飲食立度，冷熱失調(diào)……皆能為痛?！薄吨T病源候論·積聚候》 云：“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚。肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足，久不愈，令人發(fā)瘧，連歲月不已”。根據(jù)其臨床特點(diǎn)及病因病機(jī)等方面著手，脂肪肝的中醫(yī)病名主要?dú)w屬于“脅痛”“痞滿(mǎn)”“肝脹”“肝痞”“肝癖”“肝著”“積聚”“痰證”“痰濁”“濕阻”“瘀證”“肥氣”“積證”等范疇。

國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病協(xié)作組將NAFLD的病名定為“肝癖”。2009年發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》將NAFLD的中醫(yī)病名確定為“肝癖”“脅痛”“積聚”[6]。楊繼蓀認(rèn)為痰濁、氣郁、血瘀互相搏結(jié)，聚滯為“積”，形成脂肪肝，積滯之實(shí)貫穿病機(jī)始終，故本病可稱(chēng)為“肝積”[7]。程華焱[8]對(duì)121篇現(xiàn)代文獻(xiàn)中脂肪肝的中醫(yī)稱(chēng)謂進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)“積聚”“癥瘕”“肥氣”3個(gè)病名占總病名的79.29%，可以視為脂肪肝的中醫(yī)常見(jiàn)病名，并指出《古代漢語(yǔ)詞典》中“癖”的定義為水漿停滯不散，遇寒則積聚成塊，塞于兩脅之間，“痞”的定義為腹中結(jié)塊之癥，故古籍中的“肝癖”與與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“肝癖”即肝臟結(jié)塊這一定義不可相提并論，它們屬于同名異病，而非NAFLD[9]。趙文霞等[10]則持相反意見(jiàn)，認(rèn)為“肝癖”病名囊括了非酒精性脂肪性肝病的病因病機(jī)、癥狀特點(diǎn)及疾病演變規(guī)律，并且從西醫(yī)臨床分型來(lái)說(shuō)，“肝癖”不單是指單純性脂肪肝、脂肪性肝炎，還包括了相關(guān)肝硬變及肝細(xì)胞癌，故“肝癖”一名符合本病演變的整個(gè)過(guò)程。

由此可知，“肝癖”雖作為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)病名，但與古籍文獻(xiàn)中頻頻出現(xiàn)的“積聚”“癥瘕”“肥氣”等并未得到高度統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，在現(xiàn)代醫(yī)家中也未得到廣泛認(rèn)同，故非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)病名還有待進(jìn)一步探討。

2 中醫(yī)病機(jī)和辨證的研究回顧

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)

《金匱翼》提到：“積聚之病，非獨(dú)痰食氣血，即風(fēng)寒外感，亦能成之。”《靈樞·百病始生》載： “卒然多飲食，則腸滿(mǎn)，起居不節(jié)……汁沫與血相搏，則合并凝聚不得散，而積成矣?！薄稄埵厢t(yī)通·脅痛》云：“飲食勞倦之傷，皆足以致痰凝氣聚。”朱丹溪《醫(yī)林繩墨》曰：“氣也，常則安，逆則禍，變則病，生痰動(dòng)火，升降無(wú)窮，燔灼中外，血液稽留，為積為聚?！比~天士認(rèn)為“脾家有濕，多因高粱酒醴”。吳鞠通亦云“肝氣之郁，痰瘀阻絡(luò)”。

通過(guò)中國(guó)古代中醫(yī)名家看法可知，本病位在肝，與脾、胃、腎等臟腑密切相關(guān)。在外感邪氣、嗜食肥甘厚味、勞逸失度、情志失調(diào)、先天稟賦不足六大病因作用下，造成肝疏泄失司、脾運(yùn)化無(wú)力、腎氣化不足，痰熱濁瘀濁濕留而不去。肝、脾、腎虧虛為本，氣滯、痰濕、血瘀蓄積為標(biāo)，總屬本虛標(biāo)實(shí)之病。臨床上往往是多因素、多病機(jī)、多種病理產(chǎn)物，相互作用，互為因果，發(fā)為本病。

2.2 中醫(yī)辨證分型

2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》將其分為肝郁脾虛、濕濁內(nèi)停、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)和脾腎兩虛型，最常見(jiàn)的證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)型和痰瘀互結(jié)型，為急性痛風(fēng)發(fā)作期的主要證型。由于NAFLD尚未形成統(tǒng)一的辨證思路，目前大多數(shù)醫(yī)家總結(jié)中國(guó)古代醫(yī)家的學(xué)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)臨床諸多研究，通過(guò)臟腑辨證、伏邪辨證、衛(wèi)氣營(yíng)血辨證等不同的角度辨證分型，因證立法，隨法選方，據(jù)方施治。

2.2.1 臟腑辨證 徐慧超等[11]從“脾為生痰之源”入手，認(rèn)為脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)阻為核心病機(jī)。飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)、素體虛弱等皆可導(dǎo)致脾失健運(yùn)。若脾失健運(yùn)，則水精不布，五行失調(diào)，津液輸布失常，痰濕內(nèi)生，痰阻氣滯，氣不行血，氣滯血瘀，痰濁與氣血瘀滯互結(jié)，胞脈壅塞，致肝失疏泄，進(jìn)一步加重脾失運(yùn)化，最終導(dǎo)致非酒精性脂肪肝的形成?；凇岸嗍撤矢?，易生痰濕”，穆杰等[12]同樣認(rèn)為痰濕是本病重要的致病因素及病理產(chǎn)物，并貫穿疾病始終。結(jié)合現(xiàn)代社會(huì)普遍的高壓力狀態(tài)、慢性應(yīng)激與非酒精性脂肪肝的高發(fā)病率呈正相關(guān)的調(diào)查結(jié)果與肝郁生痰的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，穆杰認(rèn)為，本病多遵循肝郁為始、痰濕致病的病理變化過(guò)程，故在痰濕論治時(shí)不可忽視肝氣郁結(jié)這個(gè)始發(fā)病機(jī)。張桂紅等[13]根據(jù)臟腑氣化理論，提出在致病因素作用下，臟腑功能失調(diào)，尤以肝、脾、腎三臟為甚。肝氣疏泄失司，脾氣運(yùn)化失常，腎氣氣化失調(diào)，故精、氣、血、津液化生和輸布障礙，痰濕膏濁瘀血，蘊(yùn)結(jié)于五臟六腑，日久不化，釀生本病。

2.2.2 伏邪辨證 葉子雨在《伏氣解》中云“伏氣之為病，六淫皆可，豈僅一端”，指出伏邪可以為外感邪氣伏內(nèi)而成，亦可為內(nèi)生之邪伏藏所致。諸邪隱匿內(nèi)伏，又為繼發(fā)病理環(huán)節(jié)，故非酒精性脂肪性肝病的多種致病因素皆可視為伏邪。以中醫(yī)傳統(tǒng)伏邪學(xué)說(shuō)為指導(dǎo)，姜岑等[14]根據(jù)本病隱匿潛藏、逾時(shí)而發(fā)；自我積聚、漸進(jìn)加重；反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的三大發(fā)病特點(diǎn)，認(rèn)為本病以肝脾功能失調(diào)、正氣不足為本，痰、濕、毒、瘀等邪氣內(nèi)伏為標(biāo)，從而導(dǎo)致四種病理產(chǎn)物內(nèi)生伏藏，伏邪漸聚，致病情反復(fù)發(fā)作。國(guó)醫(yī)大師李佃貴教授首次提出濁毒理論[15]，即多重致病因素導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血津液運(yùn)行不暢，繼而毒依濁生、濁因毒用，兩者膠結(jié)難解阻塞經(jīng)絡(luò)，化生瘀血痰濁等其他病理產(chǎn)物，最終形成以“濁毒血瘀”為主證的非酒精性脂肪性肝病。機(jī)體不能排出體外郁久成毒的病理產(chǎn)物，或?yàn)閷?duì)患者臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血形成損害的致病因素，皆以毒名之。把握伏邪有伏則無(wú)機(jī)可循，發(fā)則有證可辨的致病特點(diǎn)及其發(fā)展和傳變規(guī)律，能夠?yàn)檠芯亢椭委煼蔷凭灾拘愿尾√峁┬滤悸贰?/p>

2.2.3 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證 清代醫(yī)家葉天士在《臨證指南醫(yī)案》指出: “凡是邪氣久羈，必然傷及血絡(luò)”，“初病濕熱在經(jīng)，久則瘀熱入絡(luò)”。巫翠玲等[16]提出“其初在經(jīng)在氣，其久入絡(luò)入血”符合NAFLD由開(kāi)始的功能性病變發(fā)展為器質(zhì)性病變的病理過(guò)程，即初病濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝失疏泄，主要表現(xiàn)為肝膽、脾胃的生理功能失調(diào)，起病緩慢，病程較長(zhǎng)，傳變較緩，為在經(jīng)在氣，久則“百日久恙，血絡(luò)必傷”，邪氣深入營(yíng)血分，瘀熱互結(jié)，為在絡(luò)在血。連雅君等[17]從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證入手，提出此病初起多在氣分;隨著病情演變，脾虛運(yùn)化無(wú)權(quán)，濕濁內(nèi)生。濕邪日久，郁而化熱，進(jìn)而濕熱內(nèi)蘊(yùn)；久病及腎，氣化失司，脾腎陽(yáng)虛，痰濁不化，阻滯氣機(jī)，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)于肝臟，病入血分。由此可知，該病病因病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵要素在于“血瘀”“絡(luò)病”，提示疏通氣機(jī)，活血祛瘀為臨床重要治法。尤其疾病后期，肝臟炎性損傷嚴(yán)重，瘀血閉阻經(jīng)絡(luò)，痛處固定不移者必要時(shí)可適量配伍蟲(chóng)蟻通絡(luò)之藥。

上述豐富多樣的中醫(yī)辨證分型方法，恰恰為非酒精性脂肪性肝病臨床的辨證帶來(lái)很大困難。氣滯、濕熱、痰濁、血瘀等致病因素之間常相互影響轉(zhuǎn)化，以致證型間關(guān)系并非守一無(wú)異，證候分型及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也無(wú)法得到統(tǒng)一。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷進(jìn)展，應(yīng)該加強(qiáng)中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)的客觀化研究，擴(kuò)大樣本量，提高研究質(zhì)量，進(jìn)一步完善和規(guī)范辨證分型體系，以期為中醫(yī)藥治療本病提供更加堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

3 辨病與辨證結(jié)合性研究回顧

隨著近年來(lái)對(duì)非酒精性脂肪性肝病的研究增多，越來(lái)越多的醫(yī)家開(kāi)始嘗試以中醫(yī)辨證為綱，西醫(yī)分型辨病為目，辨病與辨證相結(jié)合，針對(duì)該病不同時(shí)期不同證候特點(diǎn)的遣方用藥，以求能夠更加客觀把握疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律，提高診斷和治療的準(zhǔn)確性。

3.1 分型辨證與分期辨證相結(jié)合

謝長(zhǎng)飛等[18]對(duì)208例不同程度的脂肪肝患者辨證分型研究，發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝期，以肝郁脾虛證和濕熱蘊(yùn)結(jié)證多見(jiàn)，此時(shí)痰瘀等病理因素尚未形成，分別以逍遙散、三仁湯合茵陳五苓散為主方；中度脂肪肝期，多以濕濁內(nèi)停證和脾腎兩虛證多見(jiàn)，可用胃苓湯及四君子湯合金匱腎氣丸加減；重度脂肪肝多以痰瘀互結(jié)證多見(jiàn)，痰邪不去，久病入絡(luò)，痰瘀互阻，膠著難祛，采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減。劉薇等[19]同樣根據(jù)病情發(fā)展之輕重緩急分期論治，輕度NAFLD患者多屬氣滯血瘀型，常癥狀不明顯，或僅有輕微的胸腹脹滿(mǎn);中度患者多屬脾虛濕蘊(yùn)型，多有神疲乏力，脘腹痞滿(mǎn)，頭身困重，納差便溏，舌淡胖邊有齒痕;重度患者則多辨證為痰瘀互結(jié)型，痰之既成，經(jīng)絡(luò)阻滯，停積于肝，患者多有脅肋疼痛或有包塊。

盧秉久教授[20]從病理本質(zhì)出發(fā)，將調(diào)氣活血、兼顧肝脾腎三臟法貫穿始終。疾病初期主要病理特征為氣滯、痰濕，方用茯苓、白術(shù)、蒼術(shù)、豆蔻等溫而不燥之品健脾化濕，配以柴胡、陳皮、枳實(shí)、厚樸等疏肝行氣。中期病程遷延，由氣分累及營(yíng)血，必致痰瘀互結(jié)，可用山楂、丹參、丹皮、當(dāng)歸、赤芍等活血養(yǎng)血之品配伍理氣補(bǔ)氣藥，氣血同治，養(yǎng)血柔肝。后期腎陽(yáng)不足，無(wú)以溫化，腎陰不得腎陽(yáng)之溫煦，無(wú)以化精，故采用滋水涵木，固本培元之法，以附子、菟絲子、枸杞、女貞子、黃精等滋補(bǔ)之品配以山藥、薏米、黨參等，穩(wěn)固欲愈者之元?dú)庖蚤L(zhǎng)治久安。與前兩醫(yī)家提出痰瘀互結(jié)證型的出現(xiàn)結(jié)論不一。盧秉久教授認(rèn)為的疾病后期有兩層含義：一為通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)調(diào)整氣血調(diào)暢，痰濕已去者；二為少數(shù)病情進(jìn)展致NASH甚至肝硬化之“病程后期”。故與前者并無(wú)沖突。

3.2 宏觀辨證和微觀辨證相結(jié)合

黨安琪[21]獨(dú)樹(shù)一幟，提出氣虛為致病之本，痰濕、血瘀為氣虛的病理產(chǎn)物，首創(chuàng)氣虛濕阻血瘀和陽(yáng)虛濕阻血瘀兩型辨證理論，反應(yīng)了脂肪肝早、晚兩個(gè)階段。兩型辨證理論體系的形成是一次基于大量而長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和歸納總結(jié)過(guò)程，黨安琪將痰濕內(nèi)阻、肝氣郁滯、脾氣虛弱、濕熱內(nèi)蘊(yùn)歸屬于氣虛濕阻血瘀型，而瘀血阻滯、腎氣陰兩虛、腎陽(yáng)不足歸為陽(yáng)虛濕阻血瘀型。疾病早期，在治病因素的作用下，脾胃氣虛，運(yùn)化失調(diào)，痰濕內(nèi)生，阻滯肝脈，以精神疲憊、體倦乏力為主要癥狀，肝功能基本正常，影像學(xué)見(jiàn)輕、中度脂肪肝，肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝。疾病晚期，氣虛濕阻日久，損傷脾腎之陽(yáng)，以神疲乏力、畏寒肢冷為主要癥狀，久病瘀血阻內(nèi)，痰濕、血瘀相互膠著，積于肝臟形成肝積，患者右脅肋部多出現(xiàn)刺痛不適或加重，多發(fā)展為肝硬化、肝癌等，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)高于正常值上限的1～5倍，或肝功能基本正常，影像學(xué)見(jiàn)肝纖維化、肝硬化表現(xiàn)。

80年代理論思想萌發(fā)階段，黨安琪在心血管科工作時(shí)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者大都合并有脂肪肝，益氣化瘀方法對(duì)兩種疾病均有療效，故認(rèn)為血瘀貫穿疾病始終。在血瘀證的現(xiàn)代研究中，血液流變學(xué)已成為血瘀證診斷與活血化瘀研究的重要而實(shí)用的手段之一。楊銀花等[22]通過(guò)高脂飼料喂養(yǎng)6周建立早期高脂血癥性早期非酒精性脂肪肝大鼠模型的對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大鼠全血粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)升高，證實(shí)疾病早期就存在血液流變學(xué)改變，而血瘀證與血液流變學(xué)之間有共通之處，即早期脂肪肝就存在血瘀證。劉樂(lè)鑫等[23]對(duì)249名非酒精性脂肪性肝病患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中肝功能異常情況多存在于肝郁脾虛、濕熱蘊(yùn)結(jié)和痰瘀互結(jié)證中。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看，這三種證型可能屬于脂肪性肝炎階段，是肝細(xì)胞損傷的急性炎癥階段，而肝功能變化不大的濕濁內(nèi)阻證患者，可能多屬于單純性非酒精性脂肪性肝病的初級(jí)階段。

當(dāng)然，疾病不同階段之間的界線(xiàn)不能截然地界定，也不能以某個(gè)癥狀的出現(xiàn)或某個(gè)指標(biāo)的異常來(lái)劃分，將宏觀中醫(yī)證候演變規(guī)律與微觀的西醫(yī)客觀指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化更好地結(jié)合，對(duì)中醫(yī)發(fā)揮其整體觀念的優(yōu)勢(shì)尤為重要。

4 中醫(yī)治療本病臨床療效評(píng)價(jià)的研究概況

減重和飲食控制的治療方式是預(yù)防單純性脂肪肝進(jìn)展的關(guān)鍵，而藥物干預(yù)是阻止NASH持續(xù)進(jìn)展，避免肝硬化乃至肝癌發(fā)生的關(guān)鍵，所以針對(duì)NASH的中醫(yī)藥療效的實(shí)驗(yàn)及臨床研究是當(dāng)前最具挑戰(zhàn)的熱門(mén)領(lǐng)域。

對(duì)于肝郁脾虛型NASH患者，鄒俊鋒[24]將86例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為服用水飛薊賓的對(duì)照組和加用升降湯(白芍、黨參、白術(shù)、黃芪、陳皮、厚樸、雞內(nèi)金、生姜、川芎、桂枝)觀察組。由于白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子被認(rèn)為參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、肝壞死、修復(fù)、纖維化等過(guò)程，且與NASH的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后等密切相關(guān)[25]，對(duì)比兩組患者3個(gè)月服藥前后肝功能指標(biāo)、血脂、炎癥因子、中醫(yī)證候積分以判定療效。研究結(jié)果顯示采用升降湯治療臨床療效確切，可調(diào)節(jié)血脂，改善肝功能和臨床癥狀，抑制炎癥因子分泌。李軍祥教授[26]認(rèn)為“肝郁脾虛”是NAFLD的主要病機(jī)，氣、濕、淤、痰、脂濁是本病的病理產(chǎn)物，開(kāi)創(chuàng)健脾疏肝方(絞股藍(lán)、郁金、白術(shù)、水飛薊、澤瀉、茯苓、決明子、丹參、白芥子、焦山楂)，以ALT水平為主要療效指標(biāo)，結(jié)合肝/脾CT值及證候積分對(duì)健脾疏肝方干預(yù)NASH臨床治療方案的有效性及安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[27]。研究表明，該方不僅可明顯改善患者神疲乏力、面色萎黃、惡心嘔吐等臨床癥狀，緩解肝臟脂肪沉積及炎癥，還可降低患者血清ALT水平，改善患者肝/脾CT值。

迄今為止，肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)肝穿刺因其有創(chuàng)性不被廣泛接受，Tapper等[28]在多因素Logistic回歸分析中，發(fā)現(xiàn)血小板指數(shù)(APRI)>1是肝纖維化的最重要的預(yù)測(cè)因子，指標(biāo)僅含兩項(xiàng)臨床常用的指標(biāo)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase ，AST)和血小板(platelet，PLT)，卻能夠很好地?zé)o創(chuàng)評(píng)估患者肝臟纖維化的程度。上海市名中醫(yī)陳建杰教授[29]自擬健脾理氣化濕配方顆粒方(蒼術(shù)、白術(shù)、荷葉、決明子、菊花、蒲黃、五味子)，對(duì)脾虛濕熱型NASH患者治療前后游離脂肪酸(free fat acid，F(xiàn)FA)，胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/APRI的指標(biāo)變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該方能夠顯著降低IR和APRI水平，有效改善患者胰島素抵抗，降低肝臟的纖維化程度。上述研究雖然療效判定指標(biāo)各有異同，但治療周期都相對(duì)較短，并且忽視飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)與療效之間的相關(guān)性。今后可增設(shè)非藥物干預(yù)組與藥物組進(jìn)行比較，并適當(dāng)延長(zhǎng)治療、隨訪(fǎng)時(shí)間以更好地明確疾病的影響因素，為臨床的防治提供依據(jù)。

目前，針對(duì)中藥驗(yàn)方的研究主要以對(duì)療效為主，且多集中于臨床癥狀、肝臟生化功能以及肝組織病理改變的評(píng)估，從分子或蛋白質(zhì)層面的研究相對(duì)較少。謝添弘等[30]認(rèn)為JNK信號(hào)通路活化與氧化應(yīng)激等肝組織損傷因素具有重要聯(lián)系，在動(dòng)物及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)茵陳二陳湯發(fā)揮調(diào)控作用的具體機(jī)制進(jìn)行研究。他們使用游離脂肪酸體外刺激HepG2細(xì)胞構(gòu)建NASH模型細(xì)胞,采用含藥血清干預(yù)模型細(xì)胞，論證該方不僅可以有效降低模型大鼠ALT、AST、TC、TG、LDL、FBG、FINS、HOMA-IR水平以調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)和糖代謝，改善肝組織的病理改變，還可通過(guò)對(duì)JNK1/AP-1通路的抑制，在NASH“第二次打擊”中抑制炎性因子釋放，從而緩解炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的肝組織損傷。李自輝等[31]基于先進(jìn)的16S rRNA技術(shù)對(duì)NAFLD模型大鼠V4區(qū)的腸道菌群進(jìn)行測(cè)序，聯(lián)合肝臟代謝組學(xué)的分析方法，從腸道菌群與代謝產(chǎn)物相關(guān)性的多層面整合探究茵陳蒿湯治療NAFLD的作用機(jī)制，結(jié)果表明茵陳蒿湯可改善大鼠厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線(xiàn)菌門(mén)及變形菌門(mén)多樣性的失調(diào)，并顯著回調(diào)其中16種菌屬，同時(shí)鑒定出13個(gè)與治療相關(guān)的肝臟代謝產(chǎn)物，篩選出與腸道菌群強(qiáng)相關(guān)性的潛在生物標(biāo)志物。新的科技手段為多個(gè)標(biāo)志物聯(lián)合無(wú)創(chuàng)性診斷及評(píng)估NASH療效提供了新的科研思路，針對(duì)現(xiàn)代化中醫(yī)藥治療NASH調(diào)控通路的系統(tǒng)化研究任重而道遠(yuǎn)。

5 思考和展望

目前，西醫(yī)對(duì)于非酒精性脂肪性肝病的治療尚無(wú)特效藥物，主要針對(duì)生活方式的改變和代謝危險(xiǎn)因素的控制，盲目的藥物干預(yù)反而適得其反。隨著近年來(lái)對(duì)于NAFLD的研究逐漸增多，單味中藥、經(jīng)方、中成藥以及中醫(yī)外治法均證實(shí)具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善肝功能的確切療效，且不良反應(yīng)相對(duì)較小，對(duì) NAFLD 有良好的藥效價(jià)值及治療作用。中醫(yī)中藥治療及中醫(yī)特色療法對(duì)于防治NAFLD的巨大優(yōu)勢(shì)與廣闊前景逐步被人們認(rèn)可。與此同時(shí)，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在辨證分型以及治療效果方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題也暴露出來(lái)。中醫(yī)藥的研究多集中于臨床醫(yī)案以及臨證推演，缺乏相對(duì)大樣本、多中心、多區(qū)域、長(zhǎng)周期、高質(zhì)量的流行病學(xué)研究及多元化的統(tǒng)計(jì)分析。今后亟需衛(wèi)生事業(yè)工作者在這些問(wèn)題上進(jìn)行深入研究，加強(qiáng)非酒精性脂肪性肝病的預(yù)防與治療，避免非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌等終末期肝病進(jìn)展，為治療NAFLD提供可靠的新方法、新思路，使中醫(yī)學(xué)在防治非酒精性脂肪性肝病方面發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有更好的用武之地。