胡玉立 吳麗麗 秦靈靈 李梅 丁雷 劉瑋 劉銅華

糖尿病是以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病[1]，近年來(lái)全球糖尿病發(fā)病率持續(xù)增高[2]，中國(guó)已成為糖尿病大國(guó)，尋找天然而有效的糖尿病治療藥物刻不容緩。由于中藥副作用少，效果溫和，多年來(lái)一直用于治療糖尿病和肥胖等代謝性疾病[3]，天然中草藥的發(fā)掘?qū)︻A(yù)防和治療糖尿病具有重要意義。

藤茶(Amepelopsisgrossedentata)，又名顯齒蛇葡萄，俗稱為土家神茶、神仙草、茅巖莓茶[4]等，是一種葡萄科蛇葡萄屬野生藤本植物的嫩莖葉[5]，主要分布在廣西、湖南、貴州等省民族地區(qū)，因其良好的保健作用常被土家族用作保健飲品[6]，其最早作為民間飲用茶記載于《茶經(jīng)》，后以藥記載于《草本便方》“藤茶葉甘溫消渴，諸氣鼓脹月瘕活，丹停氣腫下蠱毒，利便通腸代茶喝”[7]，并于2013年被衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)為新資源食品[8]，具有清熱利濕、平肝降壓、活血通絡(luò)之功效，現(xiàn)代研究表明，藤茶具有廣泛的藥理活性，在治療糖尿病，高脂血癥，心血管疾病等方面均有良好效果[9]。現(xiàn)代學(xué)者對(duì)藤茶的研究多而廣，但對(duì)其降糖作用的評(píng)估未見(jiàn)系統(tǒng)報(bào)道，本文僅闡述藤茶降糖作用及其機(jī)制研究，旨在對(duì)已有的藤茶治療糖尿病方面的研究有較全面的分析，為以后學(xué)者進(jìn)一步探索藤茶降糖作用提供參考。

1 藤茶的降糖作用機(jī)制

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是機(jī)體由于各種原因?qū)?nèi)源性或外源性補(bǔ)充的胰島素反應(yīng)性降低的異常生理狀態(tài)，會(huì)影響細(xì)胞的葡萄糖攝取及利用率，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，是治療2型糖尿病的重要策略[10]。藤茶在改善胰島素抵抗方面發(fā)揮重要作用。吳瑛等[11]人通過(guò)體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明藤茶提取物可以有效改善骨骼肌胰島素抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藤茶提取物干預(yù)可有效增加高脂聯(lián)合小劑量鏈脲佐菌素(Streptozocin，STZ)造模的糖尿病大鼠的胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用，同時(shí)修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞；體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，藤茶黃酮的主要成分二氫楊梅素可促進(jìn)PA誘導(dǎo)的L6細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，其可能的機(jī)制為激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(Fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)/腺苷酸活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, AMPK)信號(hào)通路，AMPK可通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-4的表達(dá)，增加胰島素受體敏感性，從而改善胰島素抵抗。潘慧敏等[12]采用高濃度葡萄糖對(duì)HepG2細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)建立的胰島素抵抗模型，發(fā)現(xiàn)藤茶可顯著促進(jìn)IR-HepG2細(xì)胞消耗葡萄糖，改善胰島素抵抗，其中水及正丁醇萃取部位效果更佳；進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，采用高糖高脂喂養(yǎng)聯(lián)合日常飲用藤茶水溶液的方法，結(jié)果顯示第4周可明顯降低胰島素抵抗指數(shù)，升高胰島素敏感指數(shù)，但第8周效果明顯減弱，考慮可能藤茶水溶液口服可改善糖尿病初期胰島素抵抗，由此可以考慮藤茶茶飲用于糖尿病初期或糖耐量異常的預(yù)防或治療，可行臨床試驗(yàn)進(jìn)行初步驗(yàn)證。

研究表明，二氫楊梅素在藤茶黃酮中的含量高達(dá)58.80%[13]，作為藤茶黃酮的主要成分亦可有效改善2型糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。逯鳳肖等[14]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素有助于改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的KM糖尿病小鼠“三多一少”的糖尿病癥狀，并顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，有效改善小鼠糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗。鄭成等[15]亦證明二氫楊梅素可通過(guò)改善D-半乳糖劑量遞增誘導(dǎo)大鼠的糖耐量異常狀態(tài)從而改善胰島素抵抗，同時(shí)證明其對(duì)腎臟早期損傷亦有一定的保護(hù)作用。近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬作用可改善胰島素抵抗，主要體現(xiàn)在細(xì)胞的自我保護(hù)，有效調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰島素分泌等[16]，有研究表明二氫楊梅素通過(guò)上調(diào)LC3、Beclin和Atg5基因，增加自噬體形成，抑制細(xì)胞線粒體損傷，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[17]。

1.2 調(diào)節(jié)糖代謝

糖代謝紊亂是糖尿病的主要表現(xiàn)形式，即糖合成代謝與分解代謝平衡打破，血糖升高主要通過(guò)糖原合成，血糖降低則通過(guò)糖異生維持血糖穩(wěn)定。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，磷脂酰三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蘇氨酸蛋白激酶(threonine protein kinase，AKT)以及核因子κB抑制蛋白激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase ，IKK)/核因子-κB(nuclear factor kappa-B ，NF-κB)及AMPK三條信號(hào)通路參與調(diào)控葡萄糖代謝全過(guò)程[18]。逯鳳肖[19]從藤茶中提取純化出高純度二氫楊梅素，給四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠灌胃4周后，可顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖，增加實(shí)驗(yàn)小鼠的肝糖原含量及血清中丙酮酸激酶含量，通過(guò)促進(jìn)葡萄糖氧化分解和增強(qiáng)肝糖原合成來(lái)發(fā)揮降糖作用。Le等[20]連續(xù)給予高脂誘導(dǎo)的糖尿病大鼠二氫楊梅素8周，觀察到給藥組大鼠血糖、血清胰島素水平及血脂均較模型組降低，同時(shí)動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明二氫楊梅素調(diào)節(jié)多條通路，如AKT、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS1)，增加AMPK、糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3 beta，GSK3β)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6pase)及磷酸烯醇式丙酮酸碳羧化酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達(dá)，增加肝葡萄糖攝取，促進(jìn)胰島素與底物結(jié)合，改善能量代謝平衡，從而發(fā)揮治療糖尿病的作用。Wan等[21]人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藤茶處理可明顯降低高脂飲食維持飼養(yǎng)糖尿病大鼠的血糖，代謝組學(xué)測(cè)定其可以通過(guò)糖異生和糖酵解途徑來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。Ran等[22]將2型糖尿病患者分為藤茶組和安慰劑組，藤茶組每日給予10 g藤茶泡茶飲分兩次服用，安慰劑組每日給予相同劑量的經(jīng)處理去掉二氫楊梅素(dihydromyricetin，DHM)的藤茶泡茶飲，連續(xù)一個(gè)月，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)藤茶組空腹血糖(fasting plasmu glucose ，F(xiàn)PG)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、血清胱抑素c、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)顯著下降，肝臟糖異生決定空腹血糖水平[23]，提示藤茶可能通過(guò)抑制糖異生過(guò)程降低患者空腹血糖；但空腹胰島素及C肽，2小時(shí)血糖、胰島素及C肽和胰島素抵抗指數(shù)無(wú)明顯變化，認(rèn)為飲用藤茶改善血糖可能與增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌無(wú)關(guān)。但近期有研究表明，RBP4水平與胰島素抵抗成正相關(guān)[24]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藤茶可降低T2DM患者RBP4水平，結(jié)合前人動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果，考慮藤茶除了通過(guò)抑制肝糖異生，減少內(nèi)源性葡萄糖輸出，還有可能改善2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者肝臟胰島素抵抗，具體有待大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，并進(jìn)一步探究RBP4誘導(dǎo)胰島素抵抗的機(jī)制。

1.3 抗氧化

氧化應(yīng)激最近被廣泛認(rèn)為在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中占重要作用，高糖毒性會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生過(guò)量的自由基導(dǎo)致?lián)p傷胰島β細(xì)胞，影響胰島素的合成及分泌，導(dǎo)致血糖升高[25-26]。因此，抗氧化應(yīng)激作用有利于糖尿病的治療及并發(fā)癥的預(yù)防。黃酮類化合物是天然的抗氧化劑，可清除人體中超氧離子的自由基[27]，而藤茶中總黃酮含量又高達(dá)38%左右，被稱為“黃酮之王”[4, 28]，這可能是藤茶抗氧化活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。鐘正賢等[29]提出藤茶總黃酮可通過(guò)抗氧化、修復(fù)受損胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌等降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的空腹血糖,其團(tuán)隊(duì)還探究了藤茶總黃酮對(duì)多種高血糖小鼠模型的降糖作用，表明其對(duì)三種糖尿病小鼠模型均有降糖作用，但對(duì)四氧嘧啶所致糖尿病小鼠效果較好[30]。四氧嘧啶可通過(guò)產(chǎn)生超氧自由基選擇性破壞胰島β細(xì)胞[31]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示藤茶總黃酮對(duì)該種模型降糖效果較好，可以推測(cè)藤茶總黃酮主要通過(guò)抗氧化應(yīng)激、清除自由基損害，保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞受損功能，從而達(dá)到治療糖尿病的效果。逯鳳肖[19]進(jìn)一步證明藤茶中提取純化的二氫楊梅素可降低四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血清、肝臟、胰腺、中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)，升高過(guò)氧化氫酶(peroxidase，CAT)CAT等,調(diào)節(jié)多項(xiàng)氧化應(yīng)激酶，改善肝臟和胰腺抗氧化能力，恢復(fù)胰島個(gè)數(shù)及形態(tài)，減輕四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞造成的損傷。李玉山等[32]探究藤茶茶多糖對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠血糖影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，藤茶茶多糖能明顯降低STZ造模糖尿病大鼠的空腹血糖，并可通過(guò)提高肝腎抗氧化能力保護(hù)胰島β細(xì)胞。

藤茶的抗氧化活性不僅在控制血糖方面發(fā)揮重要作用，更有利于糖尿病并發(fā)癥的防治。甲基環(huán)氧乙烷(1,2-epoxypropane;propylene oxide，MG)是一種在糖酵解等代謝途徑中產(chǎn)生的內(nèi)源性毒性化合物，會(huì)導(dǎo)致活性氧生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)，由于大腦更易受到氧化損傷，MG的積累可能是糖尿病認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素[33-36]。Jiang等[37]人于藤茶中提取高純度的黃酮類化合物二氫楊梅素，并探究其對(duì)MG誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞系氧化應(yīng)激和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性的影響，發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，抑制p-AMPK的過(guò)度激活，平衡葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)的轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)PC12細(xì)胞免受MG引起的凋亡和糖代謝紊亂的影響，從而起到降糖及神經(jīng)保護(hù)作用。由此可以推斷藤茶黃酮不僅可以抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)血糖，更能通過(guò)調(diào)節(jié)糖氧系統(tǒng)的平衡促進(jìn)對(duì)糖尿病并發(fā)癥神經(jīng)活性的保護(hù)。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是大腦中的神經(jīng)保護(hù)蛋白，研究表明BDNF可調(diào)節(jié)糖尿病小鼠的血糖，增強(qiáng)胰島素信號(hào)，并與糖尿病認(rèn)知障礙有關(guān)。Ling等[38]發(fā)現(xiàn)DHM可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，顯著降低高糖高脂聯(lián)合小劑量STZ誘導(dǎo)的T2DM小鼠的空腹血糖，逆轉(zhuǎn)血脂變化，改善葡萄糖耐量受損，同時(shí)通過(guò)抑制海馬體的氧化應(yīng)激，增強(qiáng)BDNF介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)信號(hào)，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化損傷，改善糖尿病小鼠的認(rèn)知障礙。

1.4 抑制α-葡萄糖苷酶活性

α-葡萄糖苷酶可以水解食物中的多糖成單分子的葡萄糖[39]。 Wang等[40]人對(duì)藤茶莖葉進(jìn)行體外酶活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藤茶莖葉可明顯抑制α葡萄糖苷酶活性，從而抑制碳水化合物消化，調(diào)節(jié)餐后高血糖，改善2型糖尿病早期出現(xiàn)的代謝異常。Chen等[41]人亦通過(guò)生物活性黃酮的醚化作用從藤茶中得到一個(gè)新的衍生物化合物9，該化合物9具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，并可降低正常鼠和STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的空腹血糖。因此，藤茶可考慮作為α-葡萄糖苷酶抑制劑通過(guò)減緩腸道內(nèi)碳水化合物消化來(lái)達(dá)到降低血糖的目的。

2 結(jié)語(yǔ)

中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥用于治療糖尿病已有上千年歷史，而且近年來(lái)逐漸被世界認(rèn)可并采用，大多數(shù)糖尿病患者會(huì)因?yàn)槠涠喟悬c(diǎn)、整體治療、副作用少而選擇中藥治療，已有大量研究報(bào)道中藥具有增強(qiáng)胰島素敏感性，保護(hù)胰島β細(xì)胞，糾正脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[8]。藤茶作為一種流傳已久的民族藥，當(dāng)?shù)厝顺⑵浯栾?，用?lái)預(yù)防和治療糖尿病、高脂血癥、咽喉腫痛、牙疼等，近年來(lái)藤茶亦流通于市場(chǎng)，以保健茶的身份被大眾青睞。藤茶具有豐富的藥理學(xué)活性，具有重要的開(kāi)發(fā)價(jià)值，但藤茶降糖作用機(jī)制研究目前仍處于初步階段，未進(jìn)行進(jìn)一步深入全面研究，多集中在動(dòng)物研究，臨床試驗(yàn)有待進(jìn)一步探討及完善。另外藤茶黃酮主要成分二氫楊梅素口服生物利用度偏低，為臨床使用的一大顧慮，故筆者認(rèn)為探究藤茶提取物的降糖作用，優(yōu)化藤茶提取工藝，改良二氫楊梅素結(jié)構(gòu)，提高其生物利用度將作為探究藤茶降糖作用的主要方向。