張 穎，李玉文，張鐵軍

（四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041）

丙泊酚（2，6-二異丙基苯酚）是一種靜脈注射短效麻醉劑，通過作用于中樞γ-氨基丁酸（GABA）受體和氯離子轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，具有麻醉程度可控、起效迅速、作用時(shí)間短、清醒快且完全、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)［1-2］，其不僅具有麻醉作用，還有非麻醉作用。為此，總結(jié)了丙泊酚的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 鎮(zhèn)痛作用

近年來，多項(xiàng)基礎(chǔ)研究闡述了丙泊酚在抗傷害性疼痛中的作用［3-4］。丙泊酚臨床已應(yīng)用于靜脈全身麻醉（簡(jiǎn)稱全麻）行人工流產(chǎn)手術(shù)，以及硬膜外麻醉的輔助用藥［5-6］，有一定鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

丙泊酚鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與體內(nèi)GABA受體有關(guān)，且脊髓的δ阿片受體也參與其鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生［7］。丙泊酚可作用于GABAA和甘氨酸受體，而這2種受體在脊髓水平傷害性信息傳遞，以及疼痛的產(chǎn)生和維持中發(fā)揮著重要作用［8-9］。其通過作用于不同巴比妥類和苯二氮類藥物的作用位點(diǎn)，影響甘氨酸能遞質(zhì)的傳遞來抑制興奮性谷氨酸能遞質(zhì)的傳遞。DONG等［10］研究報(bào)道指出，在大鼠脊髓背角神經(jīng)元中，丙泊酚可易化GABA和甘氨酸導(dǎo)致的Cl-電流，且對(duì)GABAA受體和Gly受體的激活有促進(jìn)作用，這可阻止疼痛刺激的傳導(dǎo)。

丙泊酚也可能通過脊髓水平來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。JEWETT等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，將脊髓暴露于P物質(zhì)中，丙泊酚通過釋放一種神經(jīng)多肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。QIU等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過調(diào)節(jié)脊髓背角N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的GluN2B亞單位和細(xì)胞外蛋白激酶（ERK1／2）抑制福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛。

復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征（CRPS）與組織缺氧和外周細(xì)胞因子過度分泌引起的微循環(huán)障礙有關(guān)，慢性缺血后疼痛（CPIP）被認(rèn)為是該疾病的動(dòng)物模型。HSIAO等［13］在小鼠后爪構(gòu)建了CPIP模型，尾靜脈給予10 mg／kg丙泊酚，CPIP早期（再灌注2 h后）可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，這與抑制缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）、炎性標(biāo)志物（NALP1）和caspase-1表達(dá)有關(guān)，抑制前列腺素等炎性因子導(dǎo)致的炎性疼痛。

2 重要臟器保護(hù)作用

2.1 腦

多種腦缺血模型的研究結(jié)果顯示，丙泊酚是一種有效的腦保護(hù)劑，可保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)元保護(hù)作用。腦損傷患者給予丙泊酚鎮(zhèn)靜麻醉后，其通過增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，減輕腦損傷，可促進(jìn)損傷后修復(fù)［14］。同時(shí)，可通過蛋白激酶 C（PKC）途徑，下調(diào)水通道蛋白 4（AQP4）表達(dá)，改善腦水腫，發(fā)揮對(duì)大鼠受損的星形膠質(zhì)細(xì)胞的保護(hù)作用［15］。在大腦皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元，丙泊酚能減輕谷氨酸及NMDA受體反應(yīng)，減輕谷氨酸誘導(dǎo)神經(jīng)毒性［16］。還可通過抑制T型Ca2＋通道，減少Ca2＋內(nèi)流，降低大鼠感覺神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度，減少神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)線粒體因Ca2＋超載而導(dǎo)致的腫脹，維持線粒體的穩(wěn)態(tài)和功能，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的死亡［17］。在體外培養(yǎng)的海馬細(xì)胞中加入丙泊酚，暴露于缺氧缺糖環(huán)境3 h，丙泊酚可抑制線粒體細(xì)胞膜去極化，顯著減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞的死亡［18］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，丙泊酚預(yù)處理能顯著改善復(fù)蘇后神經(jīng)元功能的恢復(fù)，但丙泊酚增強(qiáng)GABA抑制作用的理論不能完全揭示其神經(jīng)保護(hù)作用。最新研究指出，在復(fù)蘇過程中，通過小膠質(zhì)細(xì)胞活化和下調(diào)K＋-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)通道2，GABA由抑制性遞質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榕d奮性遞質(zhì)，因此，丙泊酚抑制GABA能神經(jīng)元由抑制向興奮性的轉(zhuǎn)變是其神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制之一［19］。GHEZZI 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過增強(qiáng)GABA能抑制，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，減少細(xì)胞外谷氨酸水平，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮毒性；同時(shí)，丙泊酚還可抑制活性氧升高，抑制細(xì)胞內(nèi)凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）釋放，阻止伴隨的細(xì)胞凋亡，這為丙泊酚的神經(jīng)保護(hù)作用提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。陳煜等［21］在室間隔缺損伴肺動(dòng)脈高壓嬰幼兒的心內(nèi)直視手術(shù)中，快速降溫前（輪流降溫至體溫達(dá)30℃）在體外循環(huán)機(jī)內(nèi)加入丙泊酚2 mg／kg，發(fā)現(xiàn)丙泊酚組患兒在深低溫（降至直腸溫度為20℃）停循環(huán)期間腦損害程度相對(duì)較輕。研究提示，在深低溫停循環(huán)期間使用丙泊酚對(duì)腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。

可見，多種臨床試驗(yàn)與體內(nèi)、體外腦缺血模型實(shí)驗(yàn)證明，丙泊酚是一種有效的神經(jīng)保護(hù)劑。

2.2 心臟

丙泊酚連續(xù)給藥可改善離體實(shí)驗(yàn)中大鼠心臟缺血后的功能恢復(fù)，以及保護(hù)大鼠心臟在急性冠狀動(dòng)脈阻塞期間不發(fā)生嚴(yán)重的室性心律失常［22］。在缺血再灌注時(shí)期，電子傳遞鏈的損傷導(dǎo)致氧氣引入，線粒體活性氧（ROS）的生成增加，三磷酸腺苷（ATP）供應(yīng)不足，細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的超載引起線粒體內(nèi)Ca2＋蓄積，導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)孔（mPTP）開放，胞內(nèi)外離子平衡打破。低ATP和離子穩(wěn)態(tài)的破壞導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞死亡［23］。

丙泊酚保護(hù)心臟免受再灌注損傷的作用機(jī)制與清除活性氧自由基和抑制Ca2＋通道減少缺血再灌注過程中發(fā)生的鈣超載，影響線粒體膜通透性相關(guān)［24］。TAKEAKI等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能促進(jìn)大鼠心肌細(xì)胞（H9c2）核內(nèi)Nrf2的積累和下游酶的表達(dá)，從而保護(hù)心臟H9c2細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。氧化應(yīng)激在心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡和繼發(fā)心力衰竭的影響因素［26］。

2.3 肝臟

丙泊酚通過減少肝細(xì)胞凋亡、降低促炎細(xì)胞因子的釋放、抑制氧化應(yīng)激等保護(hù)肝臟免受缺血再灌注損傷［27］，這可能與 PI3K ／AKT ／mTOR 信號(hào)通路［28］的調(diào)節(jié)，lncRNA-TUG1 ／Brg1 特異性通路的增強(qiáng)［29］，Sirt1 ／NF-κB通路上調(diào) Bcl-2 ／Bax，減少肝細(xì)胞凋亡［30］等相關(guān)。

2.4 腎臟

腎臟缺血再灌注損傷機(jī)制復(fù)雜，涉及因素眾多，具體作用機(jī)制尚不明確。這可能與腎缺血再灌注損傷后的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活和微循環(huán)障礙等相關(guān)［31］。WEI等［32］的研究表明，丙泊酚可通過抑制促凋亡關(guān)鍵蛋白和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，對(duì)腎臟缺血再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用，其可能與丙泊酚參與PI3K／AKT／mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)相關(guān)。

3 免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用

3.1 免疫調(diào)節(jié)作用

丙泊酚是一種臨床常用的腫瘤手術(shù)麻醉劑，多項(xiàng)研究表明其在體內(nèi)具有抗腫瘤免疫作用。手術(shù)創(chuàng)傷可能使圍術(shù)期血漿中細(xì)胞因子和激素應(yīng)激性增加，這種應(yīng)激反應(yīng)也會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的短暫抑制。JAVADOV等［24］的研究顯示，腹腔注射丙泊酚能上調(diào)小鼠的抗腫瘤免疫，可增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）活性，腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。ZHOU等［33］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚能促進(jìn)食管鱗癌患者外周血中自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化。NK細(xì)胞是固有免疫的重要組成部分，異丙酚通過調(diào)節(jié)受體的表達(dá)和細(xì)胞毒性作用分子來增加NK細(xì)胞的活性。與揮發(fā)性麻醉劑和阿片類藥物進(jìn)行全麻相比，局部麻醉和丙泊酚類麻醉似乎可降低圍術(shù)期免疫抑制和血管生成，其機(jī)制與可能通過抑制HPA-axis和SNS而增強(qiáng)細(xì)胞免疫和促進(jìn)兒茶酚胺，前列腺素E2的釋放，減少手術(shù)引起的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)相關(guān)，導(dǎo)致較少的免疫抑制和某些類型癌癥的復(fù)發(fā)［34］。LIM 等［35］的研究發(fā)現(xiàn)，異丙酚對(duì)臨床乳腺癌手術(shù)麻醉期間的癌細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTL功能的影響與七氟醚類麻醉在乳腺癌手術(shù)中的作用無差異。

3.2 抗炎作用

丙泊酚對(duì)眾多細(xì)胞因子均有作用。WU等［36］的研究表明，治療濃度的丙泊酚（50 μM）能通過NF-κB介導(dǎo)抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的合成，這種作用可能是通過抑制NF-κB調(diào)控一種受體基因（TLR4）的表達(dá)。LIU等［37］的研究證明，丙泊酚對(duì)抑制血清白細(xì)胞介素（IL）-8分泌和增加IL-10分泌作用優(yōu)于異氟醚和恩氟醚，是一種較好的抑制創(chuàng)傷性炎性反應(yīng)的麻醉劑。丙泊酚還能抑制人類M1巨噬細(xì)胞極化過程中的炎性反應(yīng)，通過調(diào)控GABAA受體和Nrf2介導(dǎo)的信號(hào)通路減少IL-6和IL-1β的表達(dá)［38］。這些細(xì)胞因子的變化會(huì)導(dǎo)致抗腫瘤免疫細(xì)胞的相應(yīng)變化。丙泊酚可能通過影響NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和單核細(xì)胞等影響免疫細(xì)胞的功能。

4 抗血小板聚集作用

MENDEZ等［39］檢測(cè)了異丙酚在外科患者體內(nèi)的抗血小板作用，分別以全血、富血小板血漿（PRP）、紅細(xì)胞PRP和白細(xì)胞PRP為研究對(duì)象，檢測(cè)二磷酸腺苷、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集，測(cè)定血小板血栓素B2（TXB2）和血漿中亞硝酸鹽＋硝酸鹽（一氧化氮生成指標(biāo)）的水平。結(jié)果顯示，在接受異丙酚注射的患者中，全血和PRP＋白細(xì)胞的血小板聚集顯著降低，TXB2減少35%。

CHUNG等［40］在體外研究丙泊酚影響血小板聚集的時(shí)間和濃度時(shí)發(fā)現(xiàn)，丙泊酚在鎮(zhèn)靜和全麻所需濃度下對(duì)孵育3 h以內(nèi)的血小板聚集有抑制作用，血小板活化因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）和血栓素 A2（TXA2）具有激活血小板膜上受體的能力，可使血小板內(nèi)Ca2＋濃度升高，促使血小板聚集。

丙泊酚對(duì)血小板聚集的抑制作用機(jī)制可能與其作用于血小板受體、磷脂酶C、磷酸肌醇3等相關(guān)［41］。此外，劉強(qiáng)等［42］的研究指出，丙泊酚抗血小板聚集作用僅在ADP作為致聚劑存在的情況下才有，且其作用強(qiáng)弱與白細(xì)胞或紅細(xì)胞的數(shù)量呈正相關(guān)。

5 結(jié)語

丙泊酚除藥品說明書已知的全麻誘導(dǎo)、麻醉維持和重癥監(jiān)護(hù)患者輔助通氣治療時(shí)的鎮(zhèn)靜作用外，還具有鎮(zhèn)痛、重要臟器保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗血小板聚集等作用。丙泊酚對(duì)心臟、肝臟、腎臟等多種臟器的缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與丙泊酚的自由基清除作用、抗氧化作用和抗凋亡作用等相關(guān)。這提示丙泊酚在多個(gè)領(lǐng)域應(yīng)用的潛力，但目前已有研究還不夠充分和全面，很多疑點(diǎn)和爭(zhēng)論尚未解決，需更多的臨床和臨床前研究證據(jù)來證實(shí)丙泊酚的非麻醉效應(yīng)的有效性和安全性，是否可以轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。