李蕾 王欣 李璨 徐家淳 焦召華 李巖

艾灸療法是中醫(yī)學(xué)外治法的重要組成部分。《醫(yī)學(xué)入門·卷一》載：“凡病藥之不及，針之不到，必須灸之?！庇纱丝梢?，某些疾病因其自身特殊性使藥物(包括湯劑、丸劑、散劑等)及針刺治療對其無效時(shí)，必須通過艾灸療法進(jìn)行治療。艾灸療法簡稱灸法，是運(yùn)用艾絨和(或)其他藥物在體表的穴位上進(jìn)行燒熨，借助灸火的熱力或藥物的作用，經(jīng)過經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)作用，達(dá)到溫散寒邪、活血化瘀、調(diào)和氣血、協(xié)調(diào)陰陽、扶正祛邪的作用?，F(xiàn)代研究表明，艾灸可以治療各種炎癥，或者對炎癥性疾病具有治療作用，療效顯著。本文對艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，總結(jié)了艾灸療法對炎癥反應(yīng)調(diào)控的中樞機(jī)制和外周機(jī)制，并進(jìn)行綜述，為今后的開發(fā)研究提供參考。

1 艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的中樞機(jī)制

1.1 艾灸療法可調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸

艾灸療法能作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPAA)，使β-內(nèi)啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)以及糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)的合成和釋放增加，從而抑制炎癥反應(yīng)[1]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，滑膜炎癥產(chǎn)生和持續(xù)存在與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能下降密切相關(guān)[2]。研究表明，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程中，促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇(cortisol，CS)喪失正常分泌節(jié)律可引起下丘腦-垂體-腎上腺軸機(jī)制紊亂，從而促使致炎細(xì)胞因子分泌增加，病情加重[3]。艾灸可發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用，調(diào)整促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，從而發(fā)揮抗炎作用。馬文彬等[4]在0點(diǎn)、6點(diǎn)、12點(diǎn)、18點(diǎn)艾灸RA大鼠后測定促腎上腺皮質(zhì)激素存在晝夜節(jié)律性，與對照組相比，中值明顯降低，說明艾灸可能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸各指標(biāo)節(jié)律，達(dá)到控制炎癥的作用。張麗瑛等[5]在22點(diǎn)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者雙側(cè)三焦俞艾灸后，發(fā)現(xiàn)在21點(diǎn)、22點(diǎn)、23點(diǎn)三個(gè)時(shí)間段的皮質(zhì)醇水平較治療前下降，說明艾灸可能通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，特別是其晝夜分泌節(jié)律紊亂而發(fā)揮治療作用。高秀花等[6]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)艾灸RA家兔后，血清的皮質(zhì)醇含量低于模型組，促腎上腺皮質(zhì)激素含量則明顯升高，說明不同灸法均能通過調(diào)整下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，從而發(fā)揮明顯的抗炎效應(yīng)。

1.2 艾灸療法可影響糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)分布于身體眾多部位，其中主要分布于海馬。糖皮質(zhì)激素是體內(nèi)首要的抗炎物質(zhì)，其抗炎、抑制免疫應(yīng)答等重要作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的[7]，它的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控。艾灸能夠通過對下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)控，影響糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)[8-9]。劉旭光等[10]研究發(fā)現(xiàn)艾灸能影響海馬、下丘腦的糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸對糖皮質(zhì)激素分泌進(jìn)行有效調(diào)控，糖皮質(zhì)激素能激活類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞的糖皮質(zhì)激素受體，在細(xì)胞水平對其炎癥有抑制作用。周海燕等[11]研究發(fā)現(xiàn)艾灸能影響實(shí)驗(yàn)性RA大鼠海馬糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)海馬糖皮質(zhì)激素受體的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸以發(fā)揮抗炎的效應(yīng)。

1.3 艾灸療法可抑制褪黑激素分泌

褪黑激素(melatonin，MT)在人體中是由松果體分泌，能夠刺激增加多種炎癥因子，具有致炎的特性[12]。高駿等[13]研究表明褪黑激素可能通過抑制抗炎因子白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)，阻止艾灸對輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)亞群Th1/Th2細(xì)胞因子之間的平衡，對RA有促炎的作用；艾灸“腎俞”“足三里”可能通過抑制血清中褪黑激素水平，促進(jìn)抗炎因子IL-4的分泌增加，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子之間的平衡來發(fā)揮抗炎的作用。褪黑激素受體分布于體內(nèi)多個(gè)部位，分為不同的類型，其中與褪黑激素促炎作用關(guān)系最密切的是褪黑激素受體1B(melatonin receptor1B，MEL1B)。研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可能通過抑制MEL1B受體在中樞海馬的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)褪黑激素的分泌，發(fā)揮抗炎的作用[11]。

1.4 艾灸療法可作用于膽堿能抗炎通路

膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)是一種神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，由迷走神經(jīng)及乙酰膽堿構(gòu)成，它通過迷走神經(jīng)連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗炎作用[14]。炎癥刺激信號通過傳入迷走神經(jīng)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行整合，整合后的炎癥信號由迷走神經(jīng)傳出并在免疫細(xì)胞附近釋放乙酰膽堿，與巨噬細(xì)胞等表面特殊的乙酰膽堿受體結(jié)合，將迷走信號傳入細(xì)胞內(nèi)，降低炎癥因子水平，從而抑制全身和局部炎癥反應(yīng)[15-16]。張耀等[17-18]人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，艾灸對實(shí)驗(yàn)性RA滑膜炎癥的治療作用可能通過抑制滑膜細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin 1，IL-1)、IL-6和高遷移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)等促炎因子，從而抑制滑膜細(xì)胞過度增殖、新生血管形成及骨質(zhì)破壞等來實(shí)現(xiàn)。在切斷迷走神經(jīng)的情況下，艾灸后實(shí)驗(yàn)性RA家兔關(guān)節(jié)滑膜液中的TNF-α、IL-1、IL-6和HMGB1等促炎因子水平較艾灸前顯著降低，提示艾灸的抗炎作用可能與其興奮膽堿能抗炎通路有關(guān)。

2 艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的外周機(jī)制

2.1 艾灸療法可調(diào)節(jié)炎癥因子表達(dá)

炎癥細(xì)胞因子是參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，其中起主要作用的有TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。蔣文等[19]觀察到溫和灸能夠降低血清中的IL-6、TNF-α等促炎因子的含量，升高IL-10等抗炎因子的含量，通過調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子間的平衡來達(dá)到治療疾病的目的。張傳英等[20]實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，艾灸腎俞穴能抑制RA大鼠繼發(fā)性足跖與踝部腫脹，抑制血清中致炎因子IL-1的釋放，提高免疫調(diào)節(jié)因子IL-2的含量，從而起到抗炎消腫的作用。季輝等[21]觀察到艾灸能降低血清中IL-1β、TNF-α含量，提高IL-2含量，從而發(fā)揮抗炎的作用，且45℃的灸溫能提高艾灸的作用。

麥粒灸是將艾絨搓成麥粒樣大小的艾柱直接在皮膚上施灸的一種灸法。張夢雪等[22]認(rèn)為，基于中性粒-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是一種炎性標(biāo)志物的事實(shí)，麥粒灸干預(yù)治療非小細(xì)胞肺癌患者后，NLR數(shù)值較治療前下降，提示麥粒灸對腫瘤惡性炎癥反應(yīng)癥狀有消退作用。高梓珊等[23]研究發(fā)現(xiàn)麥粒灸能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)性RA大鼠血清中的促炎細(xì)胞因子IL-17、TNF-α、IL-1b含量，說明麥粒灸可能通過抑制促炎細(xì)胞因子IL-17、TNF-α、IL-1b水平，起到抑制滑膜炎癥的作用。劉紅[24]認(rèn)為麥粒灸可通過下調(diào)腫瘤患者IL-1β、TNF-α的表達(dá)，調(diào)節(jié)惡性腫瘤患者炎癥微環(huán)境。

隔物灸又稱間接灸，是在艾柱與皮膚之間墊隔中藥材的一種灸法，根據(jù)中藥材的不同可分為不同的隔物灸，如隔姜灸、隔藥餅灸、隔蒜灸等。楊涵棋等[25]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，直接灸、隔姜灸、溫和灸均能降低RA家兔關(guān)節(jié)滑膜液中IL-1、TNF-α含量，其中以隔姜灸最為明顯，說明隔姜灸更為顯著地抑制IL-1、TNF-α炎性因子表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。梁虹等[26]發(fā)現(xiàn)，由于炎癥反應(yīng)是癌因性疲勞產(chǎn)生的因素之一，通過在癌因性疲勞患者雙側(cè)背俞穴施以由附子、生地、白術(shù)等比例研磨成餅的隔藥餅灸后，患者血清中IL-6、TNF-α濃度明顯降低，提示背俞穴隔藥餅灸可以減輕癌因性患者的炎癥反應(yīng)。大灸療法也是屬于隔物灸的一種，其方法是將紅蘿卜 (或白蘿卜) 切成2分(約0.6 cm)厚長寬1寸大小，腌制后置于穴位， 然后將紫皮大蒜搗爛如泥，攤平于蘿卜片上后，手指在中間凹一圓圈， 中間放置艾絨，適用于久病體弱、虛寒痼疾、中陽不振、腎元不充及一切虛寒衰弱久病不能起床者[27]。陳今堯等[28-29]發(fā)現(xiàn)大灸療法能夠上調(diào)IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)的表達(dá)，下調(diào)TNF-α和IL-6的活性，抑制炎癥因子的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，對治療強(qiáng)直性脊柱炎有較好的治療效果。

2.2 艾灸療法可促進(jìn)熱休克蛋白表達(dá)

熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)是在熱刺激下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，其中HSP70是家族中最主要的亞族，具有分子伴侶、細(xì)胞保護(hù)、抗細(xì)胞凋亡、參與免疫調(diào)節(jié)等多種功能[30]。馬騰等[31]認(rèn)為艾灸的溫?zé)岽碳ふ{(diào)節(jié)了中樞器官下丘腦HSPs的表達(dá)，從而激發(fā)了炎癥組織對HSPs的大量表達(dá)，進(jìn)而抑制了IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)的表達(dá)。吳菲等[32-33]觀察發(fā)現(xiàn)隔姜灸、溫和灸、直接灸這三種不同的灸法作為一種生理性的溫?zé)岽碳つ軌蛘T導(dǎo)炎癥組織產(chǎn)生大量HSPs，對機(jī)體細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)，起到抗炎的作用，而隔姜灸在促進(jìn)HSPs表達(dá)上優(yōu)于溫和灸和直接灸，從而抑制促炎因子的過度分泌，達(dá)到改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用。

2.3 艾灸療法可調(diào)控信號抑制因子信號通路機(jī)制

Janus絡(luò)氨酸蛋白激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(Janus kinase signal transducersand activators of transcription，JAK-STAT)信號通路是一個(gè)重要的細(xì)胞因子傳導(dǎo)通路，在許多細(xì)胞的生長、分化、增殖及其凋亡等方面發(fā)揮著重要作用[34]。已有研究證實(shí)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中，JAK-STAT信號通路處于激活狀態(tài)并發(fā)揮致病作用[35]?；ぜ?xì)胞因子信號抑制因子1(suppressors of cytokine signaling 1，SOCS1)、SOCS3 在JAK-STAT信號通路中起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[36]。楊馨等[37-38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SOCS1、SOCS3在炎癥反應(yīng)中有高水平表達(dá)，艾灸對RA家兔滑膜細(xì)胞中的SOCS1、SOCS3的異常活化有明顯的抑制作用，認(rèn)為艾灸療法對RA滑膜細(xì)胞JAK-STAT信號通路負(fù)反饋因子SOCS1、SOCS3的有效調(diào)控是實(shí)現(xiàn)抗炎效應(yīng)的重要機(jī)制之一。

2.4 艾灸療法可抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB通路

核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)是一種快速核轉(zhuǎn)錄因子，其信號通路調(diào)控細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等生物進(jìn)程，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[39-40]，通常以p65/p50二聚體形式存在。肖愛嬌等[41]發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注后，患側(cè)腦組織出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤，發(fā)生了炎癥反應(yīng)，艾灸可能通過艾灸穴位，減少大腦皮質(zhì)NF-κB p65蛋白的表達(dá)，從而降低血清IL-1β和IL-2含量，減少腦組織炎性細(xì)胞浸潤，從而抑制腦缺血再灌注損傷病理過程中的炎癥反應(yīng)。章海鳳等[42]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)膝骨性關(guān)節(jié)炎家兔中的關(guān)節(jié)軟骨NF-κB p65/p50含量明顯升高，說明膝骨性關(guān)節(jié)炎家兔與NF-κB p65/p50處于過度表達(dá)有關(guān)。而熱敏灸能明顯降低膝骨性關(guān)節(jié)炎家兔軟骨中NF-κB p65/p50含量，減少炎癥反應(yīng)，可能通過調(diào)控NF-κB表達(dá)保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨損傷。趙繼夢等[43]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)隔藥灸可能通過抑制NF-κB通路和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3， STAT3)磷酸化，減少血清促炎因子IL-6、IL-1β的釋放，從而減輕潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸炎癥。

3 小結(jié)

“針之不為，灸之所宜”。艾灸療法作為一種中醫(yī)外治法，具有溫通經(jīng)脈、溫散寒邪、調(diào)和氣血、調(diào)和陰陽、扶正祛邪的作用，廣泛應(yīng)用于各種疾病。隨著現(xiàn)代研究的深入和檢測技術(shù)多樣化，艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制主要包括中樞作用機(jī)制和外周作用機(jī)制，調(diào)節(jié)炎癥因子和信號通路，從而達(dá)到治療炎癥性疾病的目的。通過整理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，雖然艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)制研究方面取得了較顯著的進(jìn)展，但仍然存在一些問題：(1)艾灸的灸量、穴位，以及時(shí)間存在差異，臨床研究方法和治療方案不統(tǒng)一，而這些因素是否會影響艾灸的抗炎作用并不明確；(2)對于艾灸療法調(diào)控炎癥反應(yīng)的機(jī)理還集中于5年前的研究，近3～5年的研究較少?？偠灾磥碛写M(jìn)一步探討艾灸療法對炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制，以便更好地應(yīng)用于臨床。