周淼，李祥，楊旭東

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津康復療養(yǎng)中心，天津300100）

帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）引起的急性皰疹性皮膚病。HZ急性期積極治療后仍有約5%～30%的患者會發(fā)生帶狀皰疹后遺神經痛（PHN）。PHN是指皮疹愈合后持續(xù)1個月及以上的疼痛[1]，是HZ最常見的并發(fā)癥。這種并發(fā)癥在60歲以上的老年患者中更為常見，尤其是伴有基礎疾病的老年人。機體免疫力低下時，脊神經感覺支易發(fā)生嚴重變性甚至損毀，導致感受疼痛的閾值降低，機體痛覺超敏，發(fā)生PHN的比例也會明顯增高。

PHN的治療主要包括藥物治療及微創(chuàng)介入治療（神經阻滯、神經毀損、脈沖射頻及臭氧療法）。藥物治療是最基本和最常用的方法，目前推薦一線治療PHN的藥物有鈣離子通道調節(jié)劑（如普瑞巴林，加巴噴丁）、三環(huán)類抗抑郁藥以及5%利多卡因貼片。其他治療用藥包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、曲馬多、局部辣椒素、A型肉毒毒素等。除此之外還有很多新興藥物正在進行臨床試驗。本文將對目前PHN的治療及預防藥物進行綜述。

1 一線治療用藥

1.1 鈣離子通道調節(jié)劑 鈣離子通道調節(jié)劑是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的PHN的一線治療藥物，代表藥物有加巴噴丁和普瑞巴林[2]。二者可與電壓門控鈣離子通道（VGCC）的α2δ亞基結合，減少興奮性神經遞質的過度釋放。

1.1.1 加巴噴丁 加巴噴丁結合到VGCC的α2δ位點，調節(jié)鈣的流入從而減少興奮性神經遞質的釋放，相應地增加了對神經元γ-氨基丁酸（GABA）的刺激和谷氨酸釋放的抑制。2002年FDA批準加巴噴丁用于皰疹或神經痛的治療。加巴噴丁治療PHN安全有效，但是起效較慢，達到藥物有效濃度所需劑量較大，所以對于難治性PHN常不主張大劑量單獨用加巴噴丁治療。有學者認為口服加巴噴丁1 200～3 600 mg/d作為維持量治療中重度PHN持續(xù)4～12周[3]。加巴噴丁呈非線性藥物代謝動力學特點，其生物利用度與其劑量成反比。有研究表明超過1 800 mg的劑量對緩解疼痛沒有顯著的益處，只會增加頭暈、嗜睡等不良反應的發(fā)生[4]。加巴噴丁治療PHN雖然有效，但是也有一些局限性。由于加巴噴丁半衰期短（5～7 h），需給藥 3次/d，導致患者依從性較低。加巴噴丁有戒斷反應，癥狀包括煩躁，發(fā)汗，惡心，嘔吐，震顫，心動過速，高血壓，失眠和癲癇等，一般發(fā)生在停用藥物后12 h～7 d內[5]。

1.1.2 普瑞巴林 普瑞巴林是第二代鈣離子通道調節(jié)劑，與α2δ亞基的親和力更強。2005年FDA批準普瑞巴林用于糖尿病性外周神經痛及PHN，也是FDA批準的首個可同時用于2種神經痛治療的藥物。普瑞巴林作用機制與加巴噴丁相似，但安全性和有效性優(yōu)于加巴噴丁。這是因為普瑞巴林有更好的生物利用度及更快速達到血藥濃度。普瑞巴林在口服藥物1～1.5 h后血漿藥物濃度達到峰值，24～48 h血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，因此普瑞巴林的用藥劑量比加巴噴丁更低。普瑞巴林和加巴噴丁最常出現(xiàn)的不良反應是嗜睡、頭暈、口渴、外周水腫等。但是這些不良反應會隨著治療的進行自行緩解，所以不必終止治療。所有用藥應遵循夜間起始、逐漸加量和緩慢減量的原則。

1.2 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs） 治療PHN的抗抑郁藥有TCAs和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）如：舍曲林、帕羅西汀等，僅用于治療抑郁癥，而對慢性疼痛無效。

TCAs通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，阻斷電壓依賴鈉離子通道和腎上腺素能受體，調節(jié)疼痛下行通路來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。TCAs治療PHN最常用的藥物為阿米替林，其鎮(zhèn)痛作用在服藥后1～7 d起效，而抗抑郁作用通常需要2周。用TCAs治療PHN時患者耐受性差，由于其抗膽堿能作用較強，大部分患者對TCAs有輕微的不良反應，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊、體位性低血壓、性功能障礙等。嚴重者會產生很強的心臟毒性，有缺血性心臟病或心源性猝死風險。TCAs在治療PHN中的有效性已被證實，而SNRIs對PHN的療效還有待進一步驗證。較常用的SNRIs如文拉法辛、度洛西汀等。

目前，鈣離子通道調節(jié)劑和TCAs是PHN一線的治療藥物，但是由于不良反應較多，患者耐受性差，藥物起效較慢等一些原因，導致其效果并不十分理想。

1.3 局部利多卡因 利多卡因是一種局部麻醉劑，通過阻滯電壓依賴鈉離子通道，降低初級傳入神經疼痛感受器產生的異常沖動來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。5%利多卡因貼劑每日敷貼12 h，敷貼后，約3%的利多卡因進入全身循環(huán)，在心臟、腎和肝功能正常的人中低于毒性濃度。利多卡因貼劑易穿透皮膚，起效快，作為一種外用藥物，全身不良反應少、易耐受，是合并多種基礎疾病老年患者的最佳選擇。利多卡因貼劑引起的不良反應為皮膚瘙癢、紅斑、皮炎等。除了臨床一線治療用藥的5%利多卡因貼劑Lidoderm外，ZTlido是新一代1.8%利多卡因貼片，黏附性比5%利多卡因貼劑更強，在適當?shù)倪\動中也能較好黏附[6]，但在療效上并無優(yōu)勢。

Tan等[7]研究了靜脈滴注利多卡因治療PHN的療效，證實利多卡因組的的疼痛評分和患者平均住院天數(shù)較對照組減少，差異有統(tǒng)計學意義。

2 其他常用治療用藥

2.1 阿片類鎮(zhèn)痛藥 常用藥物為羥考酮、嗎啡、美沙酮和芬太尼。阿片類藥物濫用和藥物依賴是人們比較擔心的問題。長期使用阿片類藥物會出現(xiàn)便秘、惡心、嘔吐、困倦、呼吸抑制等不良反應，但在用藥后1～2周內可能發(fā)生耐受，一般使用不超過8周。如出現(xiàn)成癮性，需逐步停藥。臨床上有時用其作為輔助治療，在較低劑量時可立即達到緩解疼痛的療效，而其他一線藥物需要逐漸增加至治療劑量。

2.2 曲馬多 曲馬多是作用于中樞μ受體的弱阿片類藥物，其還可以抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。因此，其既有阿片類藥物的特性，又有TCAs的特性。在較高劑量下，曲馬多會增加癲癇發(fā)作的風險，因此，使用曲馬多治療有癲癇發(fā)作史的患者時應謹慎。曲馬多的有效性較阿片類藥物差，但耐受性較阿片類藥物好，不良反應與阿片類藥物類似，如惡心、嗜睡、便秘、頭暈，也會發(fā)生藥物依賴，停藥時需逐漸減量停藥。由于其還有TCAs的特性，曲馬多對于有心臟問題的患者是更好的選擇。曲馬多不能與5-羥色胺能藥物同時使用，以避免5-羥色胺綜合征的發(fā)生。

2.3 局部辣椒素 辣椒素是從植物中提取的一種可用于止痛的成分，是辣椒素Ⅰ型受體（TRPV-1）的選擇性激動劑。辣椒素與TRPV-1受體結合后會產生燒灼感，通過可逆性地降低神經纖維的敏感性來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[8]。外用辣椒素后局部有短暫的熱痛過敏和燒灼感，隨后熱痛閾值恢復正常。

目前市場上已有含低濃度辣椒素的非處方藥（OTC）產品用于治療PHN，比如0.025%、0.075%、0.04%的辣椒素制劑，每日需多次給藥。NGX-4010是高濃度的8%辣椒素貼片，只需1次敷貼30～90min可緩解神經性疼痛。Qutenza是2009年首個經FDA批準的含有高濃度合成純辣椒素的處方藥。一項Meta分析結果表明2種濃度的辣椒素均能減輕患者的疼痛[9]。另一項研究結果表明，NGX-4010單次貼敷60 min治療PHN，在疼痛緩解程度和患者生活質量改善方面均優(yōu)于低濃度（0.04%）辣椒素制劑，療效可維持12周[10]。停用NGX-4010后如果疼痛持續(xù)或復發(fā)，90 d后可以重復治療。

在應用辣椒素貼片前，通常用局部止痛藥對皮膚進行預處理，以克服在最初使用辣椒素貼片時的灼燒感。貼敷辣椒素貼片一般不會產生中樞神經系統(tǒng)等全身性不良反應，所以辣椒素制劑與其他常規(guī)治療方案（如抗驚厥藥、抗抑郁藥）相比更容易讓患者接受。但是在開始應用辣椒素制劑時有可能會導致血壓升高，因此患者在使用后至少1 h內應監(jiān)測血壓。辣椒素貼片是治療PHN的二線或三線用藥，患者應用一線治療藥物失敗后方可使用[11]。

2.4 A型肉毒毒素（BTX-A） 肉毒素是由厭氧的肉毒梭菌在生長繁殖過程中所產生的一種外毒素，由3個不同的功能區(qū)組成，即N末端催化域區(qū)、內部轉移域區(qū)和C末端受體結合域區(qū)。按其抗原性的不同可分為 A、B、C、D、E、F、G 7個型。BTX-A 毒力最強、穩(wěn)定，易于生產、提純和精制，且最早應用于試驗研究及臨床。BTX-A能選擇性作用于神經肌肉接點突觸前膜，抑制乙酰膽堿的釋放，松弛肌肉。因此臨床上常用于治療肌肉痙攣性疾病。除此之外，BTX-A還能抑制其他神經遞質的釋放，比如谷氨酸、P物質和降鈣素基因相關肽，從而緩解神經性疼痛癥狀。

一項隨機對照試驗觀察了病程4～48周的PHN患者進行皮下注射BTX-A的療效。13例治療組患者給予皮下注射BTX-A，20例對照組患者口服加巴噴丁膠囊0.3 g/次，3次/d，測定視覺模擬評分法（VAS）進行疼痛評分。發(fā)現(xiàn)治療2、4、8、12和16周后，與對照組相比，BTX-A組VAS評分顯著下降[12]，說明BTX-A可能是治療PHN緩解難治性神經疼痛的一種選擇。但是此研究的病例數(shù)較少，而且缺少更多的藥物進行對照。另一項對62例PHN患者進行90 d的隨機對照試驗結果表明，皮下注射BTX-A聯(lián)合口服加巴噴丁膠囊綜合治療比單純口服巴噴丁膠囊更顯著降低患者的疼痛感、提高睡眠質量，治療后7 d療效明顯，且減少了加巴噴丁的用量及不良反應[13]。另有一項包括了60例PHN患者隨機對照試驗結果顯示，在加巴噴丁、利多卡因乳膏、阿米替林的基礎治療上，另外給予皮下注射100 U BTX-A使疼痛獲得了顯著改善[14]。BTX-A與復方倍他米松序貫治療PHN起效快、維持時間久：復方倍他米松可迅速控制疼痛癥狀，半衰期10 d，作用維持3～4周，在復方倍他米松注射10 d后疼痛明顯緩解再進行BTX-A注射維持長期療效，最長可維持6個月。序貫治療可減少激素的注射次數(shù)和不良反應[15]。

臨床上BTX-A用于治療PHN的常用劑量不超過100 U，而BTX-A中毒劑量是其常用劑量的30～120倍。大量臨床研究均未發(fā)現(xiàn)BTX-A治療引起全身性或嚴重的不良反應，只有少部分患者出現(xiàn)較輕微、短暫的不良反應，表現(xiàn)為眼瞼下垂、復視、注射部位無力、眉毛下垂、注射部位疼痛及注射部位瘀斑。

3 預防

3.1 疫苗 Zostavax是一種減毒活疫苗，于2006年獲得FDA批準，用于年齡在60歲以上人群預防HZ及其相關并發(fā)癥。HZ疫苗成功地降低了HZ的發(fā)病率以及PHN的發(fā)生風險。

3.2 抗病毒藥物 抗病毒藥物需要在HZ急性癥狀發(fā)作≤72 h使用才能有效預防PHN。臨床推薦在出疹≤72 h使用抗病毒藥物，可以加快皰疹愈合速度以及降低皰疹愈合后PHN的發(fā)生率和持續(xù)時間。有研究認為，抗病毒藥物并不適用于所有PHN患者減輕疼痛，需檢測VZV-DNA或VZV IgM/IgG。在VZV感染的相關疾病中對VZV-DNA進行檢測，可作為判斷是否發(fā)生感染和病毒血癥的依據(jù)，也可以對神經損傷程度、病情發(fā)展及預后作出相應的判斷。當HZ發(fā)生時，VZV導致神經系統(tǒng)的損傷，部分PHN患者仍可檢出VZV-DNA的存在[16]?？共《舅幬镏委熆梢詼p輕VZV-DNA/IgM檢測結果陽性的PHN患者的疼痛，但對于VZV-DNA/IgM陰性的PHN患者來說，抗病毒治療并沒有明顯的效果。

3.3 維生素D 在皰疹發(fā)生72 h內給予抗病毒藥物可以減少PHN的發(fā)生率，但單純給予抗病毒治療不能減少HZ患者急性疼痛。維生素D是血清中天然的抗病毒介質，缺乏維生素D可能會影響抗病毒治療的效果?？共《局委熉?lián)合補充維生素D的治療方法適用于VZV-DNA或VZV IgM檢測呈陽性的PHN患者，特別是自身缺乏維生素D的患者[17]。維生素D可能是治療PHN潛在的一種輔助用藥。

3.4 糖皮質激素 硬膜外腔糖皮質激素注射是將局麻藥或/和糖皮質激素等注射入病灶等相應部位的硬膜外腔，抑制局部炎性反應、阻斷惡性神經傳導，從而緩解、消除疼痛。硬膜外注射糖皮質激素被廣泛應用于神經根病及神經根性疼痛的治療，但是硬膜外注射有一定的風險。糖皮質激素的硬膜外應用屬于超說明書應用，可引起嚴重神經系統(tǒng)不良事件[18]，其安全性和有效性尚缺乏大量臨床隨機對照試驗支持。所以Ni等[19]認為，皮下注射皮質類固醇和局麻藥是一種更安全的選擇。其將患有HZ且起病在7 d之內的患者隨機均分為標準治療組和皮下注射組。標準治療組常規(guī)口服抗病毒藥和止疼藥，皮下注射組在此基礎上另外皮下注射10 mg曲安奈德和0.5%利多卡因，每周1次，持續(xù)3周。結果表明抗病毒藥加皮質類固醇和局麻藥或較單用抗病毒藥能更有效地預防PHN的發(fā)生。

糖皮質激素治療PHN有多種注射方式，不同注射方式療效不同。通過對比復方倍他米松皮內注射、肋間神經注射、椎旁注射3種給藥途徑，結果顯示皮內注射途徑相對于另外兩種途徑療效顯著且操作簡單，安全有效[20]。鞘內注射糖皮質激素可治療難治性PHN，但是不能用于累及三叉神經的PHN。鞘內注射糖皮質激素可能導致蛛網膜炎、無菌性腦膜炎、頭痛和尿潴留等不良反應。但是也有學者認為糖皮質激素是抗病毒的一種輔助治療方式，能緩解急性疼痛并促進快速康復，但是早期糖皮質激素不能減少PHN的發(fā)生[21]。

4 新興治療選擇

4.1 鈉離子通道Nav1.7抑制劑 TV-45070是一種電壓門控型鈉離子通道Nav1.7和其他鈉離子通道的小分子抑制劑，這些鈉離子通道蛋白表達于感受疼痛的外周神經系統(tǒng)。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、概念驗證Ⅱ期研究評估了含TV-45070外用乳膏治療PHN的療效和安全性。此項研究在美國48個治療中心開展，入組了300例PHN患者，平均分為3組，3組分別接受含4%TV-45070、8%TV-45070或安慰劑的外用軟膏治療，給藥2次/d。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，4%和8%的TV-45070這2個治療組疼痛評分從基線至治療第4周的變化差異無統(tǒng)計學意義。在該研究中未觀察到任何安全性問題[22]。因此，TV-45070在治療PHN方面的療效還有待進一步研究。

4.2 電壓門控性鈣通道α2δ亞基配體 VGCC是一種多亞基復合物，可調控興奮-收縮耦連、遞質釋放、神經分泌及細胞內代謝和基因表達。VGCC是由α1、β、α2δ 及 γ 4 個亞基構成的膜蛋白復合體。α2δ亞基VGCC廣泛參與了痛覺傳導通路中的神經元興奮性、動作電位放電形式以及神經傳遞的調控，是新型鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的主要目標。加巴噴丁和普瑞巴林就是作用于α2δ亞基VGCC靶標的鎮(zhèn)痛藥物，與α2δ亞基有高親和力。Mirogabalin是一種口服型治療方案，可優(yōu)先選擇性地結合鈣離子通道的α2δ亞基，使其相對于普瑞巴林有更優(yōu)越的鎮(zhèn)痛作用和更寬的中樞神經系統(tǒng)安全范圍。一項雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期試驗在765例亞洲PHN患者中進行，為期14周。Mirogabalin分為15，20和30 mg/kg 3個給藥劑量組。與安慰劑組相比，Mirogabalin可以獲得主要研究終點（基線至第14周內的每周的平均每日疼痛評分）的統(tǒng)計學意義的顯著降低，其中給藥30 mg/kg劑量組療效最好。治療期間最常見的不良反應為嗜睡、鼻咽炎、頭暈、體質量增加、水腫，均為輕中度[23]。

4.3 雙環(huán)核苷類似物 FV-100是雙環(huán)核苷類似物CF-1743的前體藥物。CF-1743對VZV有很強的抑制作用，而且特異性強。一項前瞻性、平行組、隨機、雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗中，對比了FV-100和伐昔洛韋治療HZ及預防PHN的安全性、有效性。將350例年齡在50歲以上、出現(xiàn)HZ皮損病變后72 h內被診斷為HZ伴發(fā)疼痛的患者，分別給予FV-100（200 mg/次，1 次/d），F(xiàn)V-100（400 mg/次，1 次/d）和伐昔洛韋膠囊（1 000 mg/次，3次/d）治療 7 d。發(fā)現(xiàn)在治療結束后的90 d之內，PHN的發(fā)生率分別為17.8%，12.4%和20.2%。3組之間不良反應事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[24]?，F(xiàn)有的抗病毒藥物只能有限的減輕亞急性或慢性疼痛，但在預防PHN的發(fā)生上還無法令人滿意。此研究表明了FV-100是一種可能滿足這些臨床需求的抗病毒藥物，值得進一步研究。

綜上所述，PHN治療藥物除一線常用藥物外，還有局部辣椒素貼、BTX-A等可以選擇，近年來的新興治療藥物也在不斷研發(fā)中，為PHN治療和預防提供了更好的方法。在治療PHN時，應用最大耐受劑量的單一藥物不能有效鎮(zhèn)痛時，或由于單藥的不良反應明顯限制了其大劑量的使用時，建議聯(lián)合其他口服藥或外用藥，以減少單藥所需劑量較大時出現(xiàn)的不良反應，同時提高鎮(zhèn)痛效果延長鎮(zhèn)痛藥物的效應時間。全身和局部聯(lián)合是目前最普遍的治療方案。除了這些常用的治療藥物外，臨床上還會合用一些營養(yǎng)神經的輔助藥物，如牛痘疫苗接種家兔皮膚炎性反應提取物、甲鈷胺等。在患有HZ后應用盡早預防PHN同樣有重要意義，可以減少不必要的治療。