李娜，劉曉霞

作者單位：新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院藥學(xué)部，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830002

鮑曼不動(dòng)桿菌呈世界性流行，已成為我國(guó)院內(nèi)感染最重要的病原菌之一［1］。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）的感染形勢(shì)嚴(yán)峻，2011年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示［2］，MDRAB感染率呈逐年上升趨勢(shì)，一旦感染MDRAB，其治療棘手，即使經(jīng)過(guò)有效治療，感染仍難于消除，極易形成肺內(nèi)長(zhǎng)期定植狀態(tài)，容易造成醫(yī)院感染暴發(fā)。本研究回顧性分析了13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1 359例鮑曼不動(dòng)桿菌感染病例，探討MDRAB感染的危險(xiǎn)因素，為臨床有效防控MDRAB感染提供依據(jù)，促進(jìn)臨床更加合理使用抗菌藥物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)系統(tǒng)（第一師至第十三師）共計(jì)13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（其中三甲醫(yī)院4所，二甲醫(yī)院9所）2016年1月至2017年12月住院期間藥敏結(jié)果檢出為鮑曼不動(dòng)桿菌病人的1 359例病例資料為研究對(duì)象。本研究中入選病例及標(biāo)本均符合2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］；多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌判定標(biāo)準(zhǔn)參照原衛(wèi)生部《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南（試行）》［4］，多重耐藥指細(xì)菌對(duì)3類(lèi)或3類(lèi)以上（每類(lèi)中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 收集的1 359例病例資料以是否多重耐藥為依據(jù)分為多重耐藥組742例，非多重耐藥組617例。采用自制鮑曼不動(dòng)桿菌感染病人病例調(diào)查表進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采集內(nèi)容包括：年齡、性別、族別、3個(gè)月內(nèi)入院史、1年內(nèi)植入物史、長(zhǎng)期臥床（指長(zhǎng)期患病或增齡導(dǎo)致日常生活能力減退的一種臨床現(xiàn)象，本研究特指臥床超過(guò)2周的病人）、入院至確診天數(shù)、合并兩種以上基礎(chǔ)疾病、是否手術(shù)、是否入住ICU、侵入操作、心功能不全、肝功能不全、腎功能不全、肺功能不全（參照APACHE-Ⅱ評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中肺功能不全定義：慢性缺氧、阻塞性或限制性通氣障礙、運(yùn)動(dòng)耐力差）、合并其它細(xì)菌感染、合并真菌感染、免疫抑制劑使用、免疫調(diào)節(jié)劑使用、聯(lián)合使用抗菌藥物、喹諾酮類(lèi)藥物使用、糖肽類(lèi)藥物使用、氨基糖苷類(lèi)藥物使用、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物使用、加酶抑制劑類(lèi)藥物使用、三代及四代頭孢菌素使用、抗真菌藥物使用、碳青霉烯類(lèi)藥物使用等共計(jì)28項(xiàng)。將上述所有數(shù)據(jù)匯總并錄入EXCEL表格進(jìn)行基礎(chǔ)資料分析，采用SPSS軟件對(duì)多重耐藥及非多重耐藥組的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素再進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，最終確定感染MDRAB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料為正態(tài)時(shí)采用t檢驗(yàn)、偏態(tài)或方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析為logistic回歸。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料分析 共收集2016年1月至2017年12月新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)系統(tǒng)13家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的1 359例有效病例數(shù)據(jù)，分析結(jié)果如下。

2.1.1 年齡及性別分布 1 359例病例數(shù)據(jù)中，男性930例，占68.43%；女性429例，占31.57%。年齡范圍為1～99歲，年齡（68.26±18.92）歲。見(jiàn)表1。

表1 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1 359例年齡及性別分布表/例（%）

2.1.2 科室分布 1 359例病例共分布在24個(gè)科室。其中內(nèi)科系統(tǒng)916例，占67.40%；外科系統(tǒng)443例，占32.60%。病例數(shù)量最多的科室為ICU。見(jiàn)表2。

表2 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1 359例科室分布表/例

2.1.3 多重耐藥及臨床結(jié)局分布 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1 359例中多重耐藥組死亡265例，病死率35.71%；非多重耐藥組死亡134例，病死率21.72%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝31.819，P＝0.000）。

2.1.4 藥敏結(jié)果分析 根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開(kāi)展細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)工作，建立細(xì)菌耐藥預(yù)警機(jī)制，主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò)30%的抗菌藥物，應(yīng)當(dāng)及時(shí)將預(yù)警信息通報(bào)本機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員。1 359例病例數(shù)據(jù)中，鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率在70%以上的藥物為復(fù)方磺胺甲唑和替加環(huán)素，見(jiàn)表3。

表3 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1 359例對(duì)各抗菌藥物的藥敏結(jié)果/%

2.1.5 感染部位分布 1 359例病例數(shù)據(jù)中，感染部位主要分布在呼吸系統(tǒng)，共計(jì)1 129例，占比83.08%，見(jiàn)表4。

表4 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1359例感染部位分布

2.1.6 標(biāo)本類(lèi)型分布 1 359例病例數(shù)據(jù)中，標(biāo)本類(lèi)型主要為痰液，共計(jì)1 101例，占比81.02%，見(jiàn)表5。

表5 鮑曼不動(dòng)桿菌感染1 359例標(biāo)本來(lái)源分布情況

2.1.7 合并細(xì)菌、真菌感染情況 1 359例病例數(shù)據(jù)中，合并有細(xì)菌感染441例，占比為32.45%，合并有真菌感染256例，占比為18.84%。

2.2 MDRAB感染單因素分析 單因素分析比較結(jié)果：（1）計(jì)量資料部分：多重耐藥組年齡（69.45±18.67）歲，非多重耐藥組年齡（66.84±19.13）歲，經(jīng)t檢驗(yàn)，P＝0.001；入院至確診天數(shù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，P＝0.045，兩者均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（2）計(jì)數(shù)資料部分：采用χ2檢驗(yàn)，共有17個(gè)危險(xiǎn)因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

2.3 MDRAB感染多因素分析 將17個(gè)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的危險(xiǎn)因素為：是否入住ICU、侵入操作、喹諾酮類(lèi)使用、碳青霉烯類(lèi)使用、加酶抑制劑使用。見(jiàn)表7。

表6 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素的單因素分析/例

3 討論

3.1 鮑曼不動(dòng)桿菌感染的臨床分布分析 鮑曼不動(dòng)桿菌是醫(yī)院獲得性感染的重要致病菌之一，主要發(fā)生在ICU，有免疫缺陷或基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重的病人中引起的感染，如醫(yī)院獲得性肺炎［5］。從本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)看，鮑曼不動(dòng)桿菌感染以75歲以上老年人居多（48.86%），且男性病人（68.43%）多于女性病人（31.57%），分布科室以?xún)?nèi)科為主（67.40%），且以ICU病人最多，感染部位主要分布在呼吸系統(tǒng)（83.08%），與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［6-9］。本研究結(jié)果表明，是否為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染導(dǎo)致的病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相較于非MDRAB感染病人，MDRAB感染病人病情更加危重，預(yù)后也更差。

表7 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌獨(dú)立危險(xiǎn)因素的逐步logistic回歸

3.2 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性分析 根據(jù)2017年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示［10］，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多黏菌素B和替加環(huán)素的耐藥率較低（0.1%和6.0%）；其次為頭孢哌酮舒巴坦，43.5%；復(fù)方磺胺甲惡唑耐藥率為52.6%。本研究藥敏結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素、復(fù)方磺胺甲唑和頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率較低，分別為4.88%、25.19%、27.51%，這可能與臨床抗菌藥物的選擇有關(guān)，而其他各類(lèi)抗菌藥物則表現(xiàn)為多重耐藥，可能與抗菌藥物的大量使用及無(wú)指征使用緊密相關(guān)。因此，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性的監(jiān)測(cè)，臨床應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理選用抗菌藥物，盡量避免經(jīng)驗(yàn)性和預(yù)防性用藥。目前研究表明，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，主要與產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶、外膜蛋白的改變、外排泵機(jī)制、產(chǎn)生氨基糖苷類(lèi)鈍化酶、青霉素結(jié)合蛋白的改變及與質(zhì)粒結(jié)合獲得新的耐藥途徑等多種因素有關(guān)［11-13］。因此多重耐藥、廣泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌成為了臨床抗感染治療的巨大挑戰(zhàn)。

3.3 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素分析 本研究中感染鮑曼不動(dòng)桿菌的病人多有年齡大、基礎(chǔ)疾病多、有侵入性操作、住院時(shí)間長(zhǎng)、多種廣譜抗菌藥物使用等特點(diǎn)。本研究對(duì)28項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（單因素分析），結(jié)果顯示性別、長(zhǎng)期臥床、2種以上基礎(chǔ)疾病、是否手術(shù)、是否入住ICU、侵入操作、心功能不全、肝功能不全、腎功能不全、肺功能不全、合并其它細(xì)菌感染、合并真菌感染、免疫調(diào)節(jié)劑使用、喹諾酮類(lèi)藥物使用、糖肽類(lèi)藥物使用、碳青霉烯類(lèi)藥物使用、加酶抑制劑類(lèi)抗菌藥物使用是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），涵蓋2012版《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》中提到的鮑曼不動(dòng)桿菌感染的所有危險(xiǎn)因素［14］。經(jīng)logistic回歸分析，是否入住ICU、侵入操作、喹諾酮類(lèi)使用、碳青霉烯類(lèi)使用、加酶抑制劑使用是多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICU病人住院時(shí)間長(zhǎng)、具有多種嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病以及氣管切開(kāi)和使用呼吸機(jī)，可造成鮑曼不動(dòng)桿菌在呼吸道定殖及誘發(fā)感染。各種手術(shù)、介入性操作破壞了皮膚黏膜的完整性，為病原菌進(jìn)入血液循環(huán)提供了途徑和機(jī)會(huì)。本研究顯示，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌病人中有侵入操作占92.59%?？咕幬锏臑E用及大量廣譜抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用可導(dǎo)致微生態(tài)失衡，增加條件致病菌的感染，尤其是喹諾酮類(lèi)藥物的濫用，使得鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐受情況日益加重，可能與質(zhì)粒介導(dǎo)喹諾酮耐藥（PMQR）基因qnr有關(guān)［15］。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制之一即為產(chǎn)藥物滅活酶（常見(jiàn)為β－內(nèi)酰胺、氨基糖苷修飾酶），在本研究中，加酶抑制劑的使用也為MDRAB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。多項(xiàng)研究表明［16-17］，碳青霉烯類(lèi)藥物的使用是引起多重耐藥感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究發(fā)現(xiàn)，在鮑曼不動(dòng)桿菌感染病人確診前使用碳青霉烯類(lèi)藥物會(huì)使其病死率增高，其可能的原因一方面為病人自身原因，鮑曼不動(dòng)桿菌感染確診前使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的病人一般感染情況較為嚴(yán)重、復(fù)雜，疾病進(jìn)展較快且檢出的耐藥菌較多；另一方面早期的碳青霉烯暴露不僅會(huì)使鮑曼不動(dòng)桿菌感染病人對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物耐藥，而且會(huì)誘導(dǎo)或加重對(duì)氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)及β-內(nèi)酰胺類(lèi)等其他抗菌藥物的耐藥情況，對(duì)后續(xù)的治療帶來(lái)更大的困難，從而增加病人的病死率。

本研究通過(guò)對(duì)病例資料的回顧性分析得出了多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素，但由于樣本量不夠大，且不能完全排除各種干擾因素的存在，研究結(jié)果可能存在一定的誤差，盡管如此，此次研究仍然給予我們一定的提示和指導(dǎo)作用，尤其是加強(qiáng)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌相關(guān)危險(xiǎn)因素的管理，對(duì)減少多重耐藥的產(chǎn)生及降低病死率都有著重要的意義。