朱俊利，毛永炎

作者單位：1洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 洛陽(yáng)471000；2洛陽(yáng)市第三人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 洛陽(yáng)471000

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是老年群體多發(fā)疾病，具有病情反復(fù)、長(zhǎng)期持續(xù)蛋白尿的特點(diǎn)，且有進(jìn)展至終末期腎功能衰竭的可能，進(jìn)而對(duì)病人身心健康造成嚴(yán)重威脅，并致使其生活質(zhì)量顯著下降［1-2］。目前，臨床以保護(hù)腎功能為PNS治療最終目的，并以用藥治療為主要手段，以期延緩腎功能損害進(jìn)展，促進(jìn)病人預(yù)后及生活質(zhì)量改善［3-4］。貝那普利作為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，在PNS治療中占據(jù)重要地位，文獻(xiàn)報(bào)道，本品有改善腎小球高壓、高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)及保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)膜完整的作用，進(jìn)而有利于降低尿蛋白生成，對(duì)保護(hù)PNS病人腎功能具有積極意義［5-6］。此外，因免疫異常在PNS發(fā)生、進(jìn)展中具有關(guān)鍵性參與作用，故免疫抑制劑作為PNS治療重要靶點(diǎn)，亦得到臨床廣泛重視［7-9］。雷公藤多苷為常用免疫抑制劑，具有強(qiáng)效免疫抑制及抗炎作用，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡及PNS等多種自身免疫性疾病治療中，取得良好療效［10-11］。為尋找一種安全有效的治療手段，以進(jìn)一步提高老年P(guān)NS臨床療效，促進(jìn)病人生活質(zhì)量改善，本研究選取88例老年P(guān)NS病人，分組探討雷公藤多苷與貝那普利聯(lián)用臨床價(jià)值，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月至2018年3月洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院88例老年P(guān)NS病人，其中男47例，女41例，年齡范圍為60～84歲，年齡（71.96±8.63）歲；病程范圍為7個(gè)月至4年，病程（1.99±0.96）年；體質(zhì)量范圍43～74 kg，體質(zhì)量（59.96±7.18）kg。采用隨機(jī)數(shù)字表法將上述病人分為觀(guān)察組與對(duì)照組，每組44例。兩組基線(xiàn)資料均衡可比，見(jiàn)表1。研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》中PNS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］；（2）年齡≥60歲，無(wú)認(rèn)知及溝通障礙；（3）入組前6個(gè)月內(nèi)無(wú)免疫抑制劑治療史；（4）知情并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性腎病綜合征；（2）其他自身免疫性疾病所致尿蛋白異常；（3）合并嚴(yán)重心腦血管疾??；（4）合并嚴(yán)重感染性疾病；（5）合并惡性腫瘤疾病；（6）精神異常或存在認(rèn)知、溝通障礙；（7）過(guò)敏體質(zhì)；（8）依從性差，難遵醫(yī)囑用藥。

表1 原發(fā)性腎病綜合征病人88例基線(xiàn)資料比較/s

表1 原發(fā)性腎病綜合征病人88例基線(xiàn)資料比較/s

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1.3 治療方法 指導(dǎo)病人低鹽、低脂飲食，并給予抗感染、糖皮質(zhì)激素、利尿劑等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上：（1）對(duì)照組給予貝那普利（北京諾華制藥有限公司，批號(hào)X2898）治療，每次10 mg，口服，1次/天。（2）觀(guān)察組給予貝那普利+雷公藤多苷（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號(hào)190302）治療，貝那普利用法用量同上，雷公藤多苷20 mg每次，口服，3次/天。兩組均連續(xù)治療12周。

1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 抽取病人清晨空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血6 mL，等分3份，離心后取上層血清送檢，以日立7600-020 ISE型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）水平，另測(cè)定24 h尿蛋白定量；以免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白（IgA、IgM及IgG）水平，儀器為東芝TBA-40FR全自動(dòng)生化分析儀；以化學(xué)發(fā)光標(biāo)記免疫法檢測(cè)血清糖類(lèi)抗原（CA15-3、CA19-9、CA125）水平，使用羅氏E170電化學(xué)發(fā)光分析儀；均采用配套試劑盒，具體操作按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［13］，根據(jù)尿蛋白、尿紅細(xì)胞變化情況及癥狀體征改善情況擬定臨床療效；臨床控制：尿常規(guī)檢查蛋白轉(zhuǎn)陰，紅細(xì)胞數(shù)正常，且癥狀、體征基本消失；顯效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少2個(gè)“+”，紅細(xì)胞減少≥3個(gè)/HP或2個(gè)“+”，且癥狀、體征顯著改善；有效：尿常規(guī)檢查尿蛋白減少1個(gè)“+”，紅細(xì)胞減少＜3個(gè)/HP或1個(gè)“+”，且癥狀、體征有所改善；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率＝（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 觀(guān)察指標(biāo) （1）臨床療效。（2）腎功能。對(duì)比兩組治療前后血清BUN、Scr及24 h尿蛋白定量。（3）血清免疫球蛋白水平。對(duì)比兩組治療前后血清IgA、IgM、IgG水平。（4）血清糖類(lèi)抗原水平。對(duì)比兩組治療前后血清CA15-3、CA19-9、CA125水平。（5）生活質(zhì)量。分別于治療前后采用腎臟疾病生活質(zhì)量簡(jiǎn)表（KDQOL-SF）評(píng)估病人生活質(zhì)量，分值越高生活質(zhì)量越高［14］。（6）安全性。統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療期間頭暈/頭痛、咳嗽、嗜睡、惡心/嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以SPSS 23.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀(guān)察組治療總有效率90.91%高于對(duì)照組75.00%（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例臨床療效比較/例（%）

2.2 腎功能 治療前兩組血清BUN、Scr水平及24 h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀(guān)察組血清BUN、Scr水平及24 h尿蛋白定量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 血清免疫球蛋白水平 治療前兩組血清IgA、IgM、IgG水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀(guān)察組血清IgA、IgG高于對(duì)照組，IgM低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 血清糖類(lèi)抗原 治療前兩組血清CA15-3、CA19-9、CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀(guān)察組血清CA15-3、CA19-9、CA125水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

2.5 生活質(zhì)量 治療前兩組KDQOL-SF評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組KDQOLSF評(píng)分較治療前提高（P＜0.05），且觀(guān)察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

2.6 安全性 治療期間，觀(guān)察組頭暈/頭痛、咳嗽、嗜睡、惡心/嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表7。

表3 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后腎功能指標(biāo)比較/s

表3 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后腎功能指標(biāo)比較/s

注：BUN為尿素氮，Scr為肌酐

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表4 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后血清免疫球蛋白水平比較/（g/L，s）

表4 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后血清免疫球蛋白水平比較/（g/L，s）

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表5 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后血清糖類(lèi)抗原水平比較/（g/L，s）

表5 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后血清糖類(lèi)抗原水平比較/（g/L，s）

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3 討論

隨PNS病情進(jìn)展，腎功能損害呈進(jìn)行性加重，最終可導(dǎo)致終末期腎功能衰竭，而研究發(fā)現(xiàn)，蛋白尿是慢性腎病病人腎功能損害發(fā)生、進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因子，故降低蛋白尿水平是腎臟保護(hù)治療靶目標(biāo)之一［15-16］。目前，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑已被廣泛用于腎病治療，貝那普利作為臨床常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，在老年P(guān)NS治療中更是得到臨床普遍關(guān)注［17］。本品可有效降低腎小球內(nèi)高壓，有利于減輕腎小球高濾過(guò)，并通過(guò)阻斷血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的促增殖與促纖維化作用、減輕血管緊張素Ⅱ?qū)w溶酶抑制作用等機(jī)制，促使腎臟微循環(huán)障礙得以改善，故在減少蛋白尿以保護(hù)PNS病人腎功能中發(fā)揮著重要作用。

表6 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后KDQOL-SF評(píng)分比較/（分，s）

表6 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療前后KDQOL-SF評(píng)分比較/（分，s）

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表7 貝那普利治療與貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷治療老年原發(fā)性腎病綜合征各44例治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

貝那普利在PNS治療中，可通過(guò)上述作用機(jī)制延緩病人腎功能發(fā)生進(jìn)行性損害加重，使多數(shù)老年P(guān)NS病人從中獲益，但仍有部分獲益不佳，影響預(yù)后及生活質(zhì)量改善［18-19］。而臨床研究發(fā)現(xiàn)，在PNS發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中，免疫異常發(fā)揮著重要參與作用，而IgA、IgM及IgG作為機(jī)體主要免疫球蛋白，可對(duì)PNS病人免疫狀態(tài)作出有效反映，進(jìn)而有利于幫助臨床判斷PNS病情進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸情況［20-21］。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道，在PNS病人血清免疫球蛋白水平表達(dá)方面，因免疫應(yīng)答抗體最初是IgM，而后是不同類(lèi)型免疫球蛋白轉(zhuǎn)化，因PNS發(fā)病致使病人免疫紊亂，造成免疫球蛋白轉(zhuǎn)化障礙，進(jìn)而導(dǎo)致IgM向IgA與IgG轉(zhuǎn)化受阻，故PNS病人血清IgM呈高表達(dá)狀態(tài)，而IgA與IgG表達(dá)下降［22-24］。因此，基于免疫紊亂在PNS發(fā)生中的作用，免疫抑制劑能夠作為本病重要輔助治療手段，有望通過(guò)調(diào)節(jié)免疫表達(dá)而進(jìn)一步提高療效，促進(jìn)病人預(yù)后改善。

雷公藤多苷為臨床較常用免疫抑制劑，具有免疫抑制與抗炎雙重作用，藥理研究顯示，在免疫抑制方面，本品能夠抑制T細(xì)胞功能及延遲型變態(tài)反應(yīng)，并減少白細(xì)胞介素-1分泌，阻止抗原刺激的T細(xì)胞分裂及繁殖，而在抗炎方面，其具有抑制并拮抗多種炎性介質(zhì)釋放的作用［25-26］。目前，雷公藤多苷在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中已廣泛開(kāi)展應(yīng)用，并取得顯著療效［27-28］。為探尋一種更為有效的方案治療老年P(guān)NS，以促使病人預(yù)后改善，本研究試聯(lián)合雷公藤多苷與貝那普利治療，結(jié)果顯示，觀(guān)察組臨床療效及治療后腎功能指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)上述聯(lián)合方案用以老年P(guān)NS治療，可取得滿(mǎn)意效果，促進(jìn)病人腎功能改善，且不會(huì)增加藥物副作用，安全有效。分析貝那普利基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷治療老年P(guān)NS效果顯著原因，可能與后者有免疫調(diào)節(jié)作用，有利于糾正病人免疫紊亂狀態(tài)這一機(jī)制有關(guān)。本研究中，治療后觀(guān)察組血清IgA、IgM及IgG水平優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），亦對(duì)上述原因予以客觀(guān)論證，充分證實(shí)該聯(lián)合方案安全、有效，有望成為老年P(guān)NS治療的新方案。

近年，隨現(xiàn)代分子生物學(xué)研究深入，臨床越來(lái)越重視相關(guān)因子表達(dá)在疾病發(fā)生、進(jìn)展中的參與作用，以期尋找新的治療靶點(diǎn)，為臨床治療開(kāi)拓新領(lǐng)域［29-30］。對(duì)于老年P(guān)NS，既往臨床多注重血清炎性因子等方面的研究，而有關(guān)糖類(lèi)抗原與其關(guān)系的系統(tǒng)研究相對(duì)較少。糖類(lèi)抗原雖為腫瘤標(biāo)志物，但也有研究顯示，慢性腎衰、血液透析等慢性腎病病人血清CA15-3、CA19-9、CA125等表達(dá)亦有上調(diào)趨勢(shì)，并可能與此類(lèi)病人大量蛋白丟失所致漿膜腔積液有關(guān)，因漿膜腔積液可促使正常組織分泌糖類(lèi)抗原，故使血清中糖類(lèi)抗原含量增加［31］?；诖耍狙芯吭嚪治鲐惸瞧绽?lián)合雷公藤多苷對(duì)老年P(guān)NS血清CA15-3、CA19-9、CA125表達(dá)的影響，以此評(píng)估其治療作用與疾病轉(zhuǎn)歸情況，結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組血清CA15-3、CA19-9、CA125水平低于對(duì)照組（P＜0.05），可見(jiàn)上述聯(lián)合方案有利于下調(diào)老年P(guān)NS病人血清CA15-3、CA19-9、CA1表達(dá)，并可能與貝那普利基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷有利于修復(fù)受損腎臟、減少蛋白尿以減輕漿膜腔積液有關(guān)。

PNS可對(duì)病人生理、心理及社會(huì)功能等產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)而致使其生活質(zhì)量明顯下降，故促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸，以改善病人生活質(zhì)量，一直是臨床治療老年P(guān)NS的重要目標(biāo)［32］。本研究中，治療后觀(guān)察組KDQOL-SF評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），提示貝那普利聯(lián)合雷公藤多苷對(duì)改善病人生活質(zhì)量亦有積極作用，分析原因可能與該方案效果顯著，能夠有效改善病人腎功能，減輕疾病對(duì)其日常生活及身心狀態(tài)的影響有關(guān)。

綜上，給予老年P(guān)NS病人雷公藤多苷與貝那普利聯(lián)合治療，效果顯著，有利于改善病人腎功能，并可能與其對(duì)血清免疫球蛋白水平的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，且該方案可下調(diào)血清糖類(lèi)抗原表達(dá)，促進(jìn)病人生活質(zhì)量提高，安全性亦有保證。但研究存在選取樣本量少、觀(guān)察隨訪(fǎng)時(shí)間短等局限性，且本研究采取開(kāi)放不設(shè)盲方式進(jìn)行，致使實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能受實(shí)驗(yàn)者及參與者意識(shí)中主觀(guān)偏差及無(wú)意識(shí)暗示影響，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏倚性，故臨床仍需對(duì)此進(jìn)行深入探討，以期為老年P(guān)NS治療提供更多參考。