張同方，徐皓，方心安

作者單位：六安市人民醫(yī)院（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院）普外科，安徽 六安237005

胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（G-NEC）作為一種臨床預(yù)后較差的少見病，是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中惡性程度較高的一種［1］，國內(nèi)相關(guān)的大樣本研究較少，因此臨床上對G-NEC的認識不夠，由于臨床無特異性表現(xiàn)而容易被誤診，目前對G-NEC的診斷、臨床病理特點、治療、預(yù)后等尚沒有統(tǒng)一的共識，本研究對23例G-NEC病人的臨床表現(xiàn)、病理特征、免疫組織化學(xué)特征、治療方式及其預(yù)后進行回顧形分析，探討G-NEC的診治經(jīng)驗，以期促進G-NEC的臨床診治規(guī)范，提高對該疾病的認識以及旨為G-NEC的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調(diào)閱安徽醫(yī)科大學(xué)附屬六安醫(yī)院普外科2011年3月至2018年3月收治的23例G-NEC病人的臨床病理資料進行回顧性分析，其占我科同期收治胃癌病人的1.2%，其中男性16例，女性7例，年齡范圍為42～79歲，中位年齡64歲，23例G-NEC術(shù)前均行電子胃鏡檢查，電子胃鏡檢查病理學(xué)檢查結(jié)果提示：胃上部癌10例，胃中部癌6例，胃下部癌7例。

1.2 診斷和治療 手術(shù)標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，主要途徑是通過光鏡觀察形態(tài)特點以及免疫組織化學(xué)特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標記，免疫組化采用EnVision法，使用標記的抗體CD56（神經(jīng)細胞粘連分子）、Syn（突觸素）和CgA（嗜鉻蛋白），根治性切除被定義為無殘留腫瘤狀態(tài)（R0切除+R1切除），宏觀殘余腫瘤被定義為姑息性切除（R2切除）。

1.3 隨訪及分析方式 采用電話和門診復(fù)查的方式對病人術(shù)后進行定期隨訪，生存時間是自手術(shù)時間至隨訪數(shù)據(jù)庫截止時間（2018年3月），根據(jù)隨訪結(jié)果統(tǒng)計生存時間，病人生存時間按月計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 16.0軟件，采用Kaplan-Meier法進行生存曲線繪制。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點 23例胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人主要臨床癥狀無特異性表現(xiàn)，和胃癌相似，伴有上腹隱痛不適者l3例（56.5%），吞咽困難5例（21.7%），反酸、噯氣2例（8.6%），貧血6例（26.1%），惡心、嘔吐1例（4.3%），其他癥狀還包括納差、乏力和消瘦等非特異性癥狀。查體可觸及腹部腫塊1例，余無明顯腹部陽性體征，入院常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)11例病人合并有不同程度的低蛋白血癥和貧血。CT影像學(xué)表現(xiàn)：其中2例表現(xiàn)病灶處胃壁呈不均勻增厚，伴有胃周及腹膜后淋巴結(jié)腫大，增強CT表現(xiàn)動脈期胃壁可見強化，行上消化道鋇餐造影檢查14例，提示局部病灶可伴有黏膜不同程度改變，病灶明顯處有充盈缺損或龕影。

2.2 病理類型及特征 光鏡下表現(xiàn)：腫瘤細胞大小不等、形態(tài)不一，具有明顯的核異型性，核分裂數(shù)較高，核漿比例增大，腫瘤細胞排列呈巢片狀，細胞小，細胞核深染，核分裂象多見（見圖1），有的腫瘤細胞排列呈梁索狀，細胞小，細胞核深染，核分裂象多見。23例G-NEC中，Syn陽性表達率82.6%（19例）（見圖2），CgA陽性表達率65.2%（15例）（見圖3），CD56陽性表達率73.9%（17例）（見圖4），Syn、CgA和CD56三者聯(lián)合檢測陽性表達率100%；其中病灶：潰瘍浸潤型18例，腫塊型5例，T分期：T1（1例），T2（2例），T3（2例）T4a（11例），T4b（7例），平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目（17.5±1.9）個，其中14例合并有局部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3 治療情況 23例胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人均行手術(shù)治療，根據(jù)病人具體情況，病灶位于胃上部及中部者16例行全胃切除+食管空腸Roux-EN-Y術(shù)；病灶位于胃下部者7例行遠端胃癌根治術(shù)，其中行全胃切除術(shù)+脾臟切除者1例，全胃切除術(shù)+胰體尾切除者1例，腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)3例。其中R0切除者19例，R1切除者2例，姑息性切除者2例。有2例病人出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中十二指腸殘端瘺l例，肺部感染l例。根據(jù)病人術(shù)后病理分期及對化療的耐受程度制定個體化化療方案，術(shù)后有21例行常規(guī)化療，方案為奧沙利鉑（或多西他賽）聯(lián)合氟尿嘧啶輔助化療，療程為6～8個周期，2例因個人原因未行化療。

2.4 生存結(jié)果 至隨訪截止日，本組病人均獲得隨訪，至隨訪結(jié)束存活9例，死亡14例，死因為腫瘤復(fù)發(fā)或廣泛轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多臟器功能衰竭，隨訪生存時間為7～84個月，中位生存期為28個月，1、3、5年生存率分別為86.5%、37.9%、9.5%（見圖5）。

圖5 胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌23例的總生存曲線

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是以消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤最常見，其中0.6%～0.9%為胃神經(jīng)內(nèi)分癌［2-3］，約占所有胃腫瘤的0.1%～0.6%［4］，G-NEC是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中侵襲性強、預(yù)后較差的一種特殊病理分型［5］，早期容易發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)，我院G-NEC占同期胃癌發(fā)病率的1.2%，G-NEC發(fā)病率呈上升趨勢［7］，但由于缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷率較低，目前我國乃至全球仍缺乏大樣本G-NEC分析［8］。本組23例G-NEC病人中中位年齡64歲，其中男16例，女7例，在發(fā)病年齡、性別等結(jié)構(gòu)構(gòu)成上與報道的結(jié)果一致［9］；有學(xué)者提出病人性別、年齡與病人預(yù)后無關(guān)［10-12］，但有國內(nèi)學(xué)者［6］提出性別是影響病人預(yù)后的獨立因素，有研究顯示腫瘤T分期越晚預(yù)后越差［13］。

G-NEC的臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，G-NEC病人常見的臨床表現(xiàn)為和胃癌常見臨床類似，其臨床表現(xiàn)與腫瘤的位置、大小等因素有關(guān)。本組23例G-NEC病人主要表現(xiàn)為上腹疼痛不適者l3例（56.5%），吞咽困難5例（21.7%），反酸、噯氣2例（8.6%），貧血1例，惡心、嘔吐1例，其他癥狀還包括黑便和消瘦等非特異性癥狀。G-NEC術(shù)前常用的檢查方法有電子胃鏡、上消化道造影、CT等檢查。電子胃鏡是術(shù)前診斷的重要手段，上消化道造影檢查可了解腫瘤的形態(tài)及位置，CT檢查可判斷腫瘤位置、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤等情況，對于判斷腫瘤分期，確定手術(shù)方式和綜合判斷預(yù)后有很大的幫助，本組病人均行電子胃鏡檢查，術(shù)前診斷均為癌，但均未確診為G-NEC，確診最終需要術(shù)后病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及免疫組化檢查，本研究中Syn、CgA和CD56三者聯(lián)合檢測陽性率100%，聯(lián)合檢測將有助于提高確診率，與報道［10，14-15］數(shù)據(jù)無明顯差異。與胃腺癌相比，G-NEC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，G-NEC根治術(shù)后的長期預(yù)后比胃腺癌更差［16］，因此，足夠的淋巴結(jié)清掃數(shù)目是G-NEC手術(shù)根治程度的重要指標之一，有超過半數(shù)的G-NEC病人伴有周圍淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移［17］，本研究中有14例合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有研究提示脈管神經(jīng)是否受累與G-NEC病人生存率及預(yù)后有關(guān)［10］。

外科根治性切除是G-NEC首選的治療方法，一般遵循胃癌的治療原則［18］。對G-NEC來說，手術(shù)是唯一可能治愈的手段［19］。手術(shù)方式與胃腺癌要求及標準相同，術(shù)中要仔細探查是否存在多發(fā)病灶。本研究中按照國內(nèi)外相關(guān)指南和規(guī)約要求，所有病例均行手術(shù)治療：根據(jù)病人具體情況，病灶位于胃上部及中部者16例行全胃切除+食管空腸Roux-ENY術(shù)；病灶位于胃下部者7例行遠端胃癌根治術(shù)，2例行聯(lián)合臟器切除，其中R0切除者19例，R1切除者2例，姑息性切除者2例。對于無法行根治性手術(shù)者或?qū)τ诔踉\已有遠處轉(zhuǎn)移的晚期G-NEC病人，不推薦行姑息性手術(shù)切除、減瘤術(shù)或細胞減滅術(shù)［20-21］。化療是胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌病人的重要治療方法，文獻報道對中晚期G-NEC病人行化療可使病人獲益的［15，22］，但目前尚無統(tǒng)一標準的化療治療方案［23］，本人認為可以根據(jù)病人術(shù)后病理分期、身體一般狀況，家庭經(jīng)濟情況以及對化療的耐受程度等制定個體化治療方案，包括化療、放療、中醫(yī)中藥治療、生物治療及靶向治療等。

綜上所述，G-NEC是胃的一種特殊類型的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病率及術(shù)前診斷率較低，術(shù)后病理學(xué)及分子學(xué)檢查是G-NEC診斷的重要方法，G-NEC侵襲性強、分化差、惡性程度高，較易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且確診時多進展期，故G-NEC總體預(yù)后較差［24-26］，根治性切除手術(shù)切除是治療的關(guān)鍵，術(shù)后應(yīng)根據(jù)病人具體情況制定個體化治療方案及進行多學(xué)科綜合治療。外科手術(shù)可使病人生存獲益，手術(shù)是首選治療方案，綜合治療在其治療中起到重要作用［27-28］。

（本文圖1～4見插圖1-3）