周媛媛，張思杏，羅展雄，李旌，于斌，李中華，賀嬋娟，王磊黎，石豐榕

作者單位：柳州市人民醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 柳州545006

椎前間隙（prevertebral space，PVS）由顱底延伸至尾骨，前為椎前筋膜，后為椎體，兩側(cè)為椎前筋膜與椎體橫突附著，其中主要由椎前肌及脂肪等充填。PVS恰好位于鼻咽后部，鼻咽部腫瘤極易浸潤至此間隙。本研究旨在探討鼻咽癌椎前間隙侵犯對其預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月至2015年12月在柳州市人民醫(yī)院住院的Ⅰ～Ⅳb期（第七版AJCC/UICC分期）初診鼻咽癌病人，共250例，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。其中，男性174例，女性76例，年齡范圍為20～77歲，中位年齡48.00歲。按2003年WHO病理分型標(biāo)準(zhǔn)，250例病人均屬于未分化型非角化性癌。所有病人在治療前經(jīng)鼻咽部+頸部MRI、胸部CT、腹部B超、全身骨ECT等明確分期并排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按第七版AJCC/UICC分期，Ⅰ期病人占2.0%（5/250），Ⅱ期占11.2%（28/250），Ⅲ期占50.0%（125/250），Ⅳa期占24.4%（61/250），Ⅳb期占12.4%（31/250）。治療以放療為主，接受二維放療的有7例，接受三維適形放療的有46例，接受調(diào)強(qiáng)適形放療的有197例。放療劑量：鼻咽部原發(fā)灶及咽后陽性淋巴結(jié)為60.0～76.0 Gy，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤為 64.0～70.0 Gy，CTV1為 60.0～64.0 Gy，CTV2為50.0～54.0 Gy。接受單純放療的為9例，接受放化療綜合治療的為241例。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn) 鼻咽部MRI檢查如提示：鼻咽部層面的PVS與腫瘤難以區(qū)分，或腫瘤與PVS之間的脂肪消失，或PVS出現(xiàn)不對稱的增大，均應(yīng)考慮為椎前間隙侵犯（prevertebral space involvement，PVSI）［1-2］。見圖1。按椎前間隙是否受侵分為兩組，椎前間隙未受侵組，共163例；椎前間隙受侵組，共87例。

1.3 隨訪 隨訪時間自治療當(dāng)天開始計(jì)算至因鼻咽癌進(jìn)展導(dǎo)致死亡當(dāng)日或最后一次檢查時。隨訪時間為4～109個月，中位隨訪時間為56個月。觀察指標(biāo)有：總生存率（overall survival，OS）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）及無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存（locoregional relapse-free survival，LRFS）?？偵鏁r間為自治療開始之日至病人因鼻咽癌進(jìn)展導(dǎo)致死亡的時間；無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間及無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存時間分別為自治療開始之日至病人出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的時間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間一般臨床資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算 OS、DMFS及 LRFS，并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox多因素分析比較預(yù)后。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PVS情況與鼻咽癌病人臨床特征的關(guān)系 所有病人中，有28例（11.2%）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，45例（18.0%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡58例（23.2%）?？偵鏁r間為4～109個月，中位總生存時間為56.00個月，無局部復(fù)發(fā)時間為2～109個月，中位無局部復(fù)發(fā)時間為54.50個月，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間為3～109個月，中位無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間為54.00個月。5年生存率如下：LRFS為43.6%，DMFS為44.4%，OS為45.2%。

本組病例中，共有87例病人存在PVSI，發(fā)生率為34.8%。椎前間隙未受侵組與椎前間隙受侵組比較，T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及臨床分期（P＜0.001）均明顯較晚。

表1 鼻咽癌椎前間隙受侵組與椎前間隙未受侵組病人一般臨床資料比較

2.2 PVS情況與鼻咽癌病人預(yù)后的關(guān)系 椎前間隙未受侵組與椎前間隙受侵組的OS與DMFS分別為83.4%和64.4%（P＜0.001），87.7%和71.3%（P＜0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組的LRFS分別為90.8%和85.1%（P＝0.069），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2所示。

2.3 Cox多因素分析結(jié)果 將單因素分析中P＜0.1的變量納入Cox比例風(fēng)險回歸模型中，采用基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法，以分類變量中的第一個作為參照進(jìn)行Cox多因素分析，結(jié)果提示，PVS情況均是影響兩組病人OS與DMFS的因素。見表2，3。

表2 鼻咽癌250例總生存時間的Cox多因素分析

表3 鼻咽癌250例無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間的Cox多因素分析

3 討論

鼻咽癌是華南地區(qū)常見的惡性腫瘤之一［3］，放化療等綜合治療模式是其有效的治療方法。隨著IMRT在臨床的推廣應(yīng)用，鼻咽癌的療效與副反應(yīng)均有了大幅度的改善，其5年LRFS為83.0%～91.8%，5年RRFS為91.0%～96.4%［4-6］。然而，仍有4%～10%的鼻咽癌初診時即存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［7-8］，規(guī)范治療后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為15%～30%［9］，目前復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因。

PVSI在頭頸部腫瘤中是比較常見的，多項(xiàng)研究顯示，在鼻咽癌中，PVSI的發(fā)生率為32%～41.7%［10-12］，本組病例PVSI的發(fā)生率為34.8%，結(jié)果一致。

在下咽癌和喉癌中，PVSI被認(rèn)為不可切除而顯著影響預(yù)后［13］，而在鼻咽癌中，其是否存在同樣的影響，學(xué)術(shù)界尚無明確的觀點(diǎn)。鼻咽癌伴PVSI可能是預(yù)后不良因素是在2008年臺灣學(xué)者最早提出的觀點(diǎn)，該研究進(jìn)行回顧性分析認(rèn)為［10］，鼻咽癌伴PVSI者的預(yù)后較差，增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，從而降低總生存。Zhou等［11］研究認(rèn)為，伴PVSI的鼻咽癌病人的OS、DMFS與第7版AJCC/UICC分期系統(tǒng)中T4期病人類似，提示預(yù)后較差；作者認(rèn)為，其預(yù)后較差的原因可能在于：①PVS以椎前筋膜為界與咽旁間隙相鄰，當(dāng)腫瘤浸潤至椎前筋膜，即有侵犯椎靜脈、椎旁靜脈及淋巴系統(tǒng)的可能，繼而，血源播散的風(fēng)險增加；②PVS是深部頸部感染從顱底向縱隔傳播最重要的途徑之一，其向上通顱底，向下至口咽，兩側(cè)毗鄰咽旁間隙，腫瘤極易蔓延到上述組織，這可以解釋伴PVSI的鼻咽癌病人的預(yù)后與T4期病人類似；③PVS臨近腦干、脊髓，在放療計(jì)劃設(shè)計(jì)時，為了保護(hù)危及器官，常?？赡軤奚糠窒噜彴袇^(qū)的劑量以及擺位誤差增加，這也使得PVSI病人的預(yù)后較差［11］。還有研究認(rèn)為，鼻咽癌伴椎前間隙侵犯的病人更易復(fù)發(fā)，且生存率較無椎前間隙侵犯者降低；但這類病人可從同步放化療及輔助化療中獲益［14］。而第8版AJCC/UICC分期建議，屬于椎前間隙范圍內(nèi)的椎前肌侵犯分為T2期［15］；另外，也有研究者認(rèn)為：鼻咽癌伴PVSI者的預(yù)后與T2期類似，在其他頭頸部腫瘤中，如下咽癌和喉癌，侵犯PVS屬不可根治性切除的腫瘤，故預(yù)后較差；而鼻咽癌為放化療敏感腫瘤，如經(jīng)根治性放療，特別是調(diào)強(qiáng)適形放療后，通?？梢垣@得較滿意的局部控制與長期生存［16］。此后，一項(xiàng)來自香港學(xué)者的研究認(rèn)為，PVSI與N分期一樣，都是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不良預(yù)后因素，PVSI具有較高的敏感性，但特異性與準(zhǔn)確性略顯不足，限制了其在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的預(yù)測應(yīng)用［17］。本研究中，椎前間隙受侵組的T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及臨床分期（P＜0.001）與未受侵組相比，均明顯較晚。

本研究結(jié)果中，兩組病人在OS（P＜0.001）與DMFS（P＜0.001）方面的均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與中國香港學(xué)者的結(jié)論一致［17］；但與中國內(nèi)地Zhou等［11］報(bào)道的OS方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論不一致。原因可能在于，該文獻(xiàn)病人全部采用IMRT，而本組病例接受的放療技術(shù)包括二維放療、三維適形放療及IMRT，放療技術(shù)的差異亦可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

本研究中，Cox多因素分析結(jié)果提示，PVSI情況是影響兩組病人OS及DMFS的因素。有文獻(xiàn)報(bào)道，PVSI是影響鼻咽癌病人OS、DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素［11，17］；而另一些文獻(xiàn)則認(rèn)為，PVSI不是影響鼻咽癌病人OS、DMFS或LRFS的獨(dú)立預(yù)后因素［12］。研究結(jié)論各執(zhí)一詞，尚難達(dá)成共識。

總之，鼻咽癌伴椎前間隙侵犯者在OS及DMFS方面，與椎前間隙未受侵者相比較差。椎前間隙侵犯對鼻咽癌預(yù)后的影響仍需大樣本、長期的觀察隨訪。

（本文圖1，2見插圖1-1）