李春芳，苗青，胡林壯，郭莎莎，張干

作者單位：蚌埠市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠233000

腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WMLs）是由Hachinski提出的一個(gè)影像學(xué)概念，其是位于腦室旁及半卵圓中心的斑片或彌散狀病灶，在磁共振成像（MRI）T2加權(quán)像及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）呈高信號(hào)病變。缺血性腦卒中病人多并發(fā)WMLs，其不僅與腦梗死初發(fā)與復(fù)發(fā)相關(guān)，也在急性期推進(jìn)梗死進(jìn)程及出血轉(zhuǎn)化中起重要作用，可顯著影響遠(yuǎn)期預(yù)后［1］，并且會(huì)引起認(rèn)知功能障礙［2］，步態(tài)平衡障礙及抑郁等一系列癥狀，給病人的生活質(zhì)量帶來較大的影響。目前，WMLs發(fā)病機(jī)制尚不清楚，積極尋找可有效預(yù)測(cè)WMLs發(fā)生的危險(xiǎn)因素是一項(xiàng)非常有意義的工作。對(duì)急性缺血性卒中病人WMLs病變程度及部位與血尿酸水平研究暫不確切，本研究使用Fazekas量表［3］評(píng)估WMLs，研究急性缺血性卒中病人血尿酸水平與WMLs的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2016年6月至2018年6月蚌埠市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收住的急性腦梗死病人659例為研究對(duì)象，全部病人均經(jīng)頭顱核磁共振檢查證實(shí)為新發(fā)腦梗死，其中首發(fā)病人413例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 本研究為橫斷面回顧性研究，不限性別，年齡≥30歲；符合缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在新發(fā)梗死灶；

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 近期有食用海鮮等高嘌呤食物或服用降尿酸藥物者；合并急性感染、免疫相關(guān)性疾病、惡性腫瘤者；有嚴(yán)重肝腎功能損害者。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI檢查及分組 所有病人完成頭顱核磁檢查，包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像和FLAIR成像，采用Fazekas量表［3］對(duì)WMLs嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照部位對(duì)腦室旁白質(zhì)病變及深部白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)分，WMLs的影像學(xué)評(píng)分由兩名影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師共同完成。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：①腦室旁白質(zhì)病變：0分（0級(jí)、無腦白質(zhì)病變）：腦室旁無異常高信號(hào)；1分（1級(jí)、輕度）：側(cè)腦室前后腳附近白質(zhì)病變，其成像特征略有改變，如點(diǎn)線樣、帽狀等；2分（2級(jí)、中度）：光暈狀病變；3分（3級(jí)、重度）：白質(zhì)病變程度重，甚至延伸到皮質(zhì)下白質(zhì)。②深部白質(zhì)病變：0分（0級(jí)、無腦白質(zhì)病變）：皮質(zhì)白質(zhì)下無異常高信號(hào)；1分（1級(jí)、輕度）：呈點(diǎn)狀改變；2分（2級(jí)、中度）：部分融合的點(diǎn)狀病灶；3分（3級(jí)、重度）：病變的白質(zhì)較重，可見皮質(zhì)下深部融合的斑點(diǎn)以及斑片的較大面積的白質(zhì)病變。按照綜合得分分組：無WMLs病變組（0分）、輕度WMLs病變組（1～2分）、中度WMLs病變組（3～4分）、重度WMLs病變組（5～6分）四個(gè)組。

1.2.2 血生化指標(biāo)檢測(cè) 病人于次日清晨采集空腹靜脈血，測(cè)定血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及血尿酸等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用s表示，方差齊的計(jì)量資料組間均數(shù)比較采用ANOVA方差分析，方差不齊及不符合正態(tài)分布的資料則應(yīng)用非參數(shù)Kruskal-Wall的方法統(tǒng)計(jì)。有序計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用多因素logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線比較 共納入659例，其中男性432例，女性227例，年齡范圍為32～95歲，年齡（66±12）歲。按照腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度分組，其中無WMLs組29例，輕度WMLs組425例，中度WMLs組145例，重度WMLs組60例。組間比較發(fā)現(xiàn)年齡、既往腦梗死病史、冠心病、總膽固醇水平、HDL水平及血尿酸水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 WMLs危險(xiǎn)因素分析 將所有入組病人分成無WMLs組和WMLs組，將基線統(tǒng)計(jì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（相關(guān)危險(xiǎn)因素）為自變量進(jìn)行二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示，對(duì)WMLs具有顯著影響的是年齡、既往梗死病史（P＜0.05）。見表2，3。

2.3 WMLs不同病變程度分組危險(xiǎn)因素分析 分別以WMLs各組為因變量，將基線統(tǒng)計(jì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量進(jìn)行回歸分析，見表4。結(jié)果提示年齡（P＝0.027）是輕度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5；年齡和既往腦梗死病史是中度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表6；年齡、既往腦梗死病史和血尿酸水平是重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表7。

表1 不同程度腦白質(zhì)病變急性缺血性卒中659例基線資料分析

表2 急性缺血性卒中659例相關(guān)變量賦值表

表3 急性缺血性卒中659例腦白質(zhì)病變危險(xiǎn)因素回歸分析

表4 不同程度腦白質(zhì)病變（WMLs）急性缺血性卒中630例相關(guān)變量賦值表

表5 輕度腦白質(zhì)病變425例危險(xiǎn)因素回歸分析

表6 中度腦白質(zhì)病變145例危險(xiǎn)因素回歸分析

表7 重度腦白質(zhì)病變60例危險(xiǎn)因素回歸分析

2.4 WMLs不同病變部位與血尿酸水平關(guān)系 本研究中無WMLs 29例，僅PWMLs 109例，僅DWMLs 60例。無WMLs組血尿酸水平為（285.14±53.06）μmol/L，PWMLs組血尿酸水平為（321.36±102.65）μmol/L，DWMLs組血尿酸水平（315.47±84.65）μmol/L，對(duì)三組病人血尿酸水平進(jìn)行組間比較，結(jié)果提示三組病人血尿酸水平均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝1.794，P＝0.169）。

混合病變病人461例，其中輕度混合病變組256例，中度145例，重度60例，輕度混合病變組血尿酸水平為（338.63±87.53）mmol/L，中度混合病變組血尿酸水平為（339.51±95.81）mmol/L，重度混合病變組血尿酸水平為（363.78±86.40）mmol/L，將混合病變各組及無WMLs組進(jìn)行組間比較，結(jié)果提示僅重度混合病變組血尿酸水平較無病變組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝4.993，P＝0.007），其他各組之間血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性卒中病人中，年齡越大，既往腦梗死比例越高，尿酸水平越高其腦白質(zhì)病變程度越重。經(jīng)多因素回歸分析后，高血尿酸水平是急性缺血性卒中病人并發(fā)重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

WMLs對(duì)缺血性卒中及認(rèn)知功能障礙有非常重要的影響。WMLs的發(fā)生和進(jìn)展直接增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［5］，合并WMLs的缺血性卒中病人在抗凝或溶栓治療后更易發(fā)生腦出血［6］，且WMLs嚴(yán)重的病人發(fā)生病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)更高［7］，并會(huì)對(duì)近期預(yù)后產(chǎn)生不良影響［8］，以上均表明WMLs是老年病人腦血管意外死亡的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對(duì)腦小血管病病人的研究提示位于丘腦前輻射及額部胼胝體放射區(qū)的WMLS造成病人執(zhí)行功能、視運(yùn)動(dòng)速度及記憶等認(rèn)知功能領(lǐng)域缺損［9］。李衍芳等［10］對(duì)腦小血管病病人研究發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知損害組UA水平與MoCA總分、視空間與執(zhí)行能力、記憶、語言呈負(fù)相關(guān)。值得注意的是腦白質(zhì)病變足夠嚴(yán)重時(shí)會(huì)直接出現(xiàn)癡呆，逐漸進(jìn)展的腦白質(zhì)病變則高度提示有可能進(jìn)展至癡呆［2］。對(duì)于WMLs的病因研究從未停止過，對(duì)其組織病理的研究可更好發(fā)現(xiàn)微觀結(jié)構(gòu)改變，有利于尋找病因。近期一項(xiàng)采用免疫熒光及免疫組化方式在組織病理學(xué)層面的研究發(fā)現(xiàn)WMLs存在微血管病變，血漿蛋白滲漏導(dǎo)致微血管內(nèi)皮受損、血管袋形成，從而導(dǎo)致微血管重塑［11］。

年齡是腦白質(zhì)病變公認(rèn)的獨(dú)立危害因素［12］，特別是腦室周圍白質(zhì)病變與年齡關(guān)系密切［13］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)年齡與不同嚴(yán)重程度腦白質(zhì)病變均有相關(guān)性，且校正其他因素后仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。首先，高齡所伴隨的腦小動(dòng)脈硬化，當(dāng)腦灌注減低時(shí)硬化的血管無法保證腦白質(zhì)足夠的血供而出現(xiàn)缺血損害。其次，腦白質(zhì)區(qū)纖維主要由蛋白-髓鞘堿性蛋白和卵磷脂構(gòu)成，隨年齡的增長(zhǎng)髓鞘堿性蛋白及卵磷脂逐漸減少，最終形成脫髓鞘改變［14］；另有研究提及高齡導(dǎo)致的缺血損傷后可出現(xiàn)血腦屏障破壞，導(dǎo)致腦脊液白蛋白和IgG滲漏，引起腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變［15］。

本研究的結(jié)果還表明既往腦梗死病史為WMLs的一項(xiàng)影響因素，經(jīng)回歸分析后既往腦梗死病史仍與中度及重度WMLs病人獨(dú)立相關(guān)。腦梗死多合并大動(dòng)脈粥樣硬化改變，當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，血管內(nèi)皮不穩(wěn)定斑塊可脫落形成栓子導(dǎo)致動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞，若同時(shí)有腦血流量下降及微栓子清除能力降低，即可形成局部腦組織缺血。腦室旁白質(zhì)主要由室管膜下或紋狀體動(dòng)脈的終末支血液支配，穿通動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)較少，若缺血發(fā)生則代償差，該區(qū)域更易受低灌注的影響，故認(rèn)為缺血是白質(zhì)受損的一個(gè)重要影響因素。

尿酸是機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，當(dāng)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂、能量代謝異常及腎臟對(duì)尿酸的排泄障礙時(shí)，血尿酸水平升高［16］。血尿酸對(duì)腦白質(zhì)的影響主要通過以下幾個(gè)方面：首先高尿酸血癥與腦卒中關(guān)系密切，劉偉等［17］發(fā)現(xiàn)血尿酸水平是青年缺血性卒中的新的影響因素，高尿酸血癥與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等腦卒中危險(xiǎn)因素關(guān)系緊密［18-19］，并參與腦梗死急性期腦組織損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響卒中預(yù)后［20］，繼而對(duì)WMLs的形成發(fā)揮作用。其次高血尿酸水平可引起氧自由基增加［21］，激活多個(gè)臟器及血管平滑肌系統(tǒng)的NK-KB（核因子-KB）體系，從而激活細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的滲漏，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［22］；除此之外，尿酸還會(huì)引起其他級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，包括激活ERK、MAPK絲裂原活化蛋白激酶、COX-2、PDGF等引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活血小板-凝血系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡［23］，從而損傷腦微血管內(nèi)皮、破壞血腦屏障，導(dǎo)致血液滲漏，形成WMLs。Sun等［24］一項(xiàng)研究提示高血尿酸水平增加腦室旁白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)。楊得獎(jiǎng)等［25］研究提示重度WML組的血尿酸水平及高尿酸血癥比例均高于無或輕度WML組，但該研究未細(xì)化分組，且未對(duì)病變部位進(jìn)行研究。本研究提示血尿酸并非輕度及中度腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮輕度及中度WMLs病變程度較輕，存在多因素共同作用，尿酸對(duì)血管內(nèi)皮損傷尚未達(dá)到可被量化及出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的程度。而對(duì)于存在重度WMLs的急性腦卒中病人，高尿酸血癥是其發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前對(duì)腦小血管病及腦梗死（未區(qū)分急性與非急性）病人WMLs與血尿酸水平研究均提示兩者存在正相關(guān)性［26-27］，但對(duì)于非急性腦梗死病人WMLs與血尿酸水平的研究相對(duì)較少，有項(xiàng)研究［28］提示血尿酸水平與非急性腦梗死病人WMLs嚴(yán)重程度亦顯著相關(guān)，但研究樣本量較少，仍需更大的樣本、更多的研究來證實(shí)上述觀點(diǎn)。目前尚未有對(duì)急性腦梗死與非急性腦梗死病人WMLs之間的血尿酸水平的對(duì)照研究，這將是下一步研究的一個(gè)方向，以探討兩組之間是否差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以更加精確的指導(dǎo)臨床。

根據(jù)病變部位不同可將WMLs分為腦室旁白質(zhì)病變（periventricular white matter lesions，PVWMLs）及深部白質(zhì)病變（deep white matter lesions，DWMLs），目前認(rèn)為兩者的組織病理學(xué)不盡相同［29］，且在臨床表現(xiàn)上PNWML與認(rèn)知障礙有更強(qiáng)的相關(guān)性，DWML與情緒障礙有關(guān)。本研究中對(duì)于腦白質(zhì)病變部位的分析發(fā)現(xiàn)，單純腦室旁白質(zhì)病變及單純皮質(zhì)下白質(zhì)病變與無白質(zhì)病變病人的血尿酸水平比較結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于混合病變組而言，僅重度混合病變組即重度WMLs組血尿酸水平與無WMLs組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而混合病變組內(nèi)各亞組血尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純部位腦白質(zhì)病變的病人一般WMLs總體病變程度較輕、血尿酸水平較低，故差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另本研究中分析單純病變部位的病例僅196例，需擴(kuò)大樣本量及細(xì)化評(píng)分方法進(jìn)行研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)高齡及既往梗死病史與急性腦梗死病人并發(fā)腦白質(zhì)病變成正相關(guān)，高血尿酸水平是急性腦梗死病人伴發(fā)重度WMLs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究仍有些局限性，如既往梗死病史作為WMLs一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，并未深入探討梗死次數(shù)及梗死體積對(duì)WMLs的影響。另本研究一個(gè)橫斷面研究，未對(duì)病人進(jìn)行追蹤隨訪，今后可縱向?qū)Ω吣蛩嵫Y及進(jìn)行相關(guān)治療后進(jìn)行隨訪及對(duì)比性研究，探討其對(duì)卒中病人WMLs進(jìn)展的影響。