郭明升，郭英杰，劉娟，郝艷爽

作者單位：冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院，a神經(jīng)內(nèi)科，b北院區(qū)檢驗科，c消化內(nèi)科，河北 邯鄲056200

阿托伐他汀對動脈粥樣硬化性腦梗死（Atherosclerotic Cerebral Infarction，ACI）二級預(yù)防至關(guān)重要，其安全性也備受關(guān)注。谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高是該藥物最常見不良反應(yīng)，也是病人最擔(dān)憂的［1］，可造成依從性下降［2］，ACI二級預(yù)防效果降低。阿托伐他汀的使用仍需進一步研究［3］。強肝膠囊是中藥復(fù)方制劑，可有效降低ALT水平，降低血脂［4-5］。本研究評估不同劑量阿托伐他汀聯(lián)合強肝膠囊使用后的降脂效果及對ALT的影響，旨在為更好地提高ACI二級預(yù)防效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月至2018年1月于冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死病人180例，病因分型為TOAST大動脈粥樣硬化型或小動脈閉塞型，既往無類似發(fā)作，合并高脂血癥。診斷標準來自中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［6］和中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）［7］。排除標準：交流障礙，進食或服藥受限，胃或十二指腸潰瘍，高酸性慢性胃炎，近3個月內(nèi)服用或?qū)λ?、強肝膠囊成分過敏，肝臟疾病或肝功能異常，藥物性或家族性血脂升高，甲狀腺功能異常，惡性腫瘤，結(jié)締組織病，使用糖皮質(zhì)激素。

1.2 研究方法 入選病人180例，采用隨機數(shù)字表法分為10 mg對照組、20 mg對照組、40 mg對照組、10 mg觀察組、20 mg觀察組和40 mg觀察組，各30例，其中5例病人因失訪被剔除，實際完成者175例，40 mg觀察組為30例，其余各組均29例；均給予對應(yīng)劑量的阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批號161107），口服，每晚1次；所有觀察組額外加用強肝膠囊（石家莊東方藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.4克/袋，批號01170101）2 g，口服，每天2次；療程3個月。病人其他治療或護理均按照中國急性缺血性腦卒中診治指南2014進行。記錄治療前后病人三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和ALT數(shù)值用于統(tǒng)計分析，并觀察治療過程中藥物不良反應(yīng)情況。

病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以s表示，差異比較采用成組設(shè)計或配對設(shè)計的t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資料以例（%）表示，差異比較采用χ2檢驗。用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT的影響采用析因分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 六組病人之間年齡、性別、合并高血壓或糖尿病數(shù)量以及治療前血脂和ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1，2。

表1 急性腦梗死175例一般資料比較

2.2 入選病例概況 5例病人因失訪被剔除，實際完成者175例（97.2%，175/180）。無腦梗死復(fù)發(fā)、肌酸激酶超過正常上限值5倍、ALT超過正常上限值3倍、死亡等不良事件。

2.3 治療前后血脂和ALT水平 與治療前比較，治療后血脂水平降低而ALT水平增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后組間比較：六組病人之間、對照組之間及觀察組之間，血脂和ALT水平均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。治療后阿托伐他汀相同劑量組間比較：20 mg觀察組TC水平低于20 mg對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組LDL-C和ALT水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT影響析因分析 析因分析顯示，用藥種類（A因素）對TC、LDL-C和ALT有影響，阿托伐他汀劑量（B因素）對血脂和ALT有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT的影響無交互作用，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 急性腦梗死175例治療前后血脂和ALT水平/s

表2 急性腦梗死175例治療前后血脂和ALT水平/s

注：與治療前比較，aP＜0.01；對照組間比較，bP＜0.01；觀察組間比較，cP＜0.01；阿托伐他汀相同劑量組比較，dP＜0.05。TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，ALT為谷丙轉(zhuǎn)氨酶

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表3 急性腦梗死175例用藥種類和阿托伐他汀劑量對血脂和ALT影響析因分析結(jié)果

表4 急性腦梗死175例血脂和ALT變化程度/%

2.5 血脂和ALT變化程度 變化程度為（治療后水平-治療前水平）÷治療前水平×100%，兩組差值為觀察組變化程度絕對值減去對照組變化程度絕對值的差。增加阿托伐他汀劑量，提高了血脂降低程度和ALT升高程度；觀察組血脂降低程度高于對照組，ALT升高程度低于對照組。見表4。

3 討論

科學(xué)研究常涉及多種因素，多種因素可能相互聯(lián)系或制約。析因分析是分析多因素多水平全面試驗的統(tǒng)計學(xué)方法，分析全部主效應(yīng)以及因素之間交互作用效應(yīng)，即使樣本量較少仍能提供更多可靠試驗信息［8-9］。

阿托伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過阻斷甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化、減少肝細胞內(nèi)TC合成、加速低密度脂蛋白清除和LDL-C分解代謝等機制發(fā)揮降脂作用，尚具有改善動脈粥樣硬化、抑制血小板聚集［10］、降低血壓［11］等多種生物學(xué)效應(yīng)；但是，抑制TC合成和降低TC水平可造成肝臟反應(yīng)，甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化減少可造成中心帶肝細胞壞死、引起肝細胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、促使肝細胞凋亡，結(jié)果導(dǎo)致ALT水平升高。該藥物降脂和升高ALT機制密切相關(guān)，具有正相關(guān)量效關(guān)系［12-13］。80 mg阿托伐他汀因ALT水平更高造成更多病人依從性下降甚至中斷治療［14］，該劑量很少使用［15-16］，也有致死的文獻報道［17］。阿托伐他汀用于ACI二級預(yù)防獲益與降低LDL-C有關(guān)，LDL-C水平越接近目標值獲益越顯著［18］；但增加阿托伐他汀劑量降脂效果提高而安全性降低，減少阿托伐他汀用量安全性提高而降脂效果降低特別是LDL-C水平更遠離目標值，本研究結(jié)果與此一致。安全性和降脂效果降低均可造成ACI二級預(yù)防效果降低［2-3，19］。臨床需要合適的藥物，既提高阿托伐他汀降脂效果，又提高用藥安全性。

強肝膠囊是中藥復(fù)方制劑，以丹參、黨參、板藍根、當歸、白芍、茵陳、黃精、秦艽等藥物組方，具有降低氧化應(yīng)激、減輕炎癥壞死、恢復(fù)肝功能以及保護和促進肝細胞再生等功效，可有效糾正ALT升高［4-5］、修復(fù)藥物性肝損傷［20］。與析因分析結(jié)果吻合，阿托伐他汀和強肝膠囊影響ALT的機制具有負協(xié)同關(guān)系，聯(lián)用這兩種藥物后ALT水平低于單獨使用阿托伐他汀，與不同劑量阿托伐他汀聯(lián)用均有效，提高了阿托伐他汀的安全性。強肝膠囊尚可抑制外源性TC和TG吸收、影響內(nèi)源性TC代謝、抑制肝內(nèi)合成TG［21］，但是有關(guān)降低TG、TC和LDL-C的研究結(jié)果不完全一致［5，21-22］。本研究中，與析因分析結(jié)果吻合，阿托伐他汀和強肝膠囊影響血脂的機制具有正協(xié)同關(guān)系；聯(lián)用這兩種藥物后LDL-C和TC水平均低于單獨使用阿托伐他汀，但TG水平缺乏顯著性；不同劑量阿托伐他汀和強肝膠囊聯(lián)用均提高了降低LDL-C效果，較單獨使用阿托伐他汀更接近目標值，這也是ACI二級預(yù)防所希望的［18］?？傊?，這兩種藥物聯(lián)合使用可提高用藥安全性和降脂效果。

經(jīng)濟問題也是造成ACI二級預(yù)防病人藥物依從性下降的原因［2］，不過阿托伐他汀致ALT水平升高多在用藥后3個月內(nèi)，高峰期后可考慮停用強肝膠囊。由于提高了用藥安全性和降脂特別是降低LDL-C的效果，或許之后仍能獲益，可進一步觀察藥物依從性、動脈粥樣硬化病變、ACI復(fù)發(fā)率等指標。

綜上所述，單獨使用阿托伐他汀可有效降脂但存在一定的安全隱患，阿托伐他汀和強肝膠囊聯(lián)合使用不僅提高了降脂效果特別是降低LDL-C的效果而且提高了用藥安全性。這兩種藥物聯(lián)合使用可能有利于提高ACI二級預(yù)防效果。