文 周 琪

我們先來看看什么是干細胞？我們每一個人的由來，也是每一個我們看得到的小動物的由來，從受精卵開始，早期的胚胎發(fā)育、卵裂會形成各種各樣的組織、器官，這個發(fā)育的過程，對于所有的哺乳動物都是一樣的，這個過程很神奇，我們這樣復雜的個體全部是從一個細胞來的，所有紛繁復雜的個體，所有不同的組織類型，都是按一個細胞發(fā)育來的，這意味著什么呢？意味著這樣一個細胞，它能變成我們所有的人，也可以變成我們所有人的組織和器官，這類的細胞它是具有萬能性的，可以多潛能地分化，可以無窮無盡地復制，這就是干細胞的最基本的特征。

為什么人可以獻血？獻血以后為什么沒有影響健康？為什么我們的血液可以救其他的病人？因為干細胞的存在。因為有造血干細胞，人的血細胞是可以源源不斷地產生的，大概我們每一天有1.5億個紅細胞死亡，每分鐘會有3萬個皮膚細胞死亡，即使對于成年人而言大概7到10年骨骼可能也會更新一次，以往我們認為心臟沒有干細胞，大腦沒有干細胞，現(xiàn)在科學家一個一個地證明，都存在干細胞。我們的生長發(fā)育、新陳代謝，都是因為有這些最基本的細胞存在。記住，干細胞，第一可以無窮無盡地擴增、復制，第二可以分化成為它想成為的所有的細胞類型，這就是干細胞最核心的基本概念。

如果我們把細胞來源簡單地分一下類的話，以出生為界，大概我們會接觸到三類不同的干細胞。

認識神奇的干細胞

第一類應該是來自于成體組織的干細胞，我們把它稱為成體干細胞。比如長成皮膚的真皮干細胞，長成毛發(fā)的毛囊干細胞，這些都歸到成體干細胞的范疇。還有一類，在早期，可以長成所有組織和器官的這類干細胞，我們把它叫人胚干細胞，或者叫胚干細胞，都是在那些還沒有在母體里完成著床發(fā)育的那些胚發(fā)育成的細胞。這一類的細胞具有更好的發(fā)育潛能，可以長成所有的組織和器官。

經過染色，在顯微鏡下的培養(yǎng)皿里我們看到，每一個小小的綠點，就是一個人胚干細胞，這一個細胞就可以長成無窮無盡的，到今天為止我們不知道它的擴增的極限在哪里。在實驗室里面最早建立的細胞系，在十幾年的時間里面它依然具有擴增能力，意味著什么？你只要擁有這樣一個細胞，你可能就會有一個無窮無盡的細胞工廠和來源。還意味著什么？這類的細胞它有多潛能分化特性，如果你具備這樣一個細胞的話，就意味著你可以從這樣一個細胞里獲得你想要的心肌、神經，甚至是你想要的心臟和肝臟。這就是干細胞到今天為止，對人最大的誘惑和魅力。當然過程里還有一類，在出生和在母體里著床之間這個過程，這個胎兒發(fā)育期，這個階段里面胎兒來源的干細胞，比如說流產胎兒的干細胞，它也是一類叫胎兒干細胞。如果把這三類干細胞拿來我們去考慮它發(fā)育的話，就隨著發(fā)育的過程，這些細胞的分化、發(fā)育的潛能會越來越低，但同時這些發(fā)育的過程伴隨的就是它獲得的難易的程度。成體干細胞獲得非常容易，人胚干細胞很艱難，在很多國家胎兒干細胞用于臨床和研究是非法的。

干細胞是怎么獲得的？人的干細胞獲得和小鼠的胚干細胞獲得是一樣的，方法上沒有太大的差異。你可以看到小鼠的胚是怎么從一個細胞發(fā)育成為一個簡單的、早期的多細胞的組織的。從一細胞開始、二細胞、三細胞，長到這個階段，你們會看到它已經出現(xiàn)了囊腔，而如果把這一類的胚胎拿來做移植的話，大家知道試管嬰兒就是在這個階段，人的胚胎移植到子宮里面就會長成胎兒。小鼠也是一樣的，如果你不讓它在子宮里發(fā)育而在培養(yǎng)皿里去誘導它，這部分細胞會變成非常致密的一個團。如果我們在實驗室里把這一類的干細胞的原基面加以處理的話，最后能變成什么樣子呢？這類干細胞具有我們剛才講的干細胞的特征——無窮無盡地擴增，它可以一直分化、一直擴增，可以長成所有的組織。對于小鼠我們嘗試過，它是可以長成一個健康完整的小老鼠。這類細胞如果可以長成一個完整的個體，也可以長成所有的組織器官，它應該叫什么呢？萬能干細胞，它真正叫萬能細胞。

發(fā)育的時鐘可以逆轉

我們每一天在實驗室里面，在我們的細胞工廠里面，天天要處置處理的就是如何來維護好干細胞的特性，如何從干細胞里面獲得我們想要的組織和器官，這是我們十幾年來，實驗室一直在努力獲得的一個終極的目標。

從受精卵開始長到一個有基本人形狀的早期胎兒，實際是一個非?？斓倪^程，大概在短短的60天里，你就會看到一個細胞會變成無窮無盡的細胞，這個細胞數(shù)量、種類都發(fā)生了巨大的變化。

干細胞是一類具有無限分化增殖潛能的細胞

這種分化在生命的過程里面，我們一直說它很神奇，從一個細胞怎么變成了這么多不同的類型？但更為神奇的是，我們天天在想著，返老還童這個過程有可能嗎？我們小的時候讀了很多的獵奇小說，歲數(shù)大的重新長出頭發(fā)、長出牙齒，摔了一個跟頭、被雷擊了一下、被閃電劈了一下，有一天突然發(fā)現(xiàn)年齡變小了，甚至還有更多的奇思妙想。但實際對于發(fā)育過程來講，它是不可逆的。正常情況下，發(fā)育的過程是單行線，但科學家總是想把那些奇思妙想，人們的所想變成一個現(xiàn)實，最想干的一件事情，發(fā)育的時鐘是否可以逆轉？從一個已經衰老的細胞變成一個年輕的細胞，從已經發(fā)育的個體，變成一個可以重新再長一次的個體，這個過程有沒有可能呢？科學上是有可能的。這個技術叫誘導多能干細胞。

所謂可以逆轉發(fā)育的時鐘，其實就是將已經發(fā)育完成的細胞，通過一定的技術誘導，讓它變成干細胞，重新開始發(fā)育。2009年，這一逆轉發(fā)育時鐘的科學幻想，在中國科學院動物研究所的實驗室變成了現(xiàn)實。一只取名“小小”的黑色小鼠，就是利用誘導多能干細胞技術，用成體細胞培育出的小生命，它也是世界上第一只由皮膚細胞直接誘導“孕育”出的小鼠，并且有著正常的生殖和繁育能力。

這個“小小”小老鼠很小，但是它獲得了很多的榮譽，比如說獲得了世界十大醫(yī)學突破，中國的十大科技進展等一系列的榮譽，這個工作也被評價為第一只非胚胎來源干細胞產生的生物，“小小”雖小，但是它的意義是巨大的，第一次證明，這類細胞也是具有發(fā)育多能性和全能性的。

顛覆傳統(tǒng)生殖理論

在我們的發(fā)育過程中，只有兩類細胞可以稱為單倍體，一個是精子，一個是卵子，它們結合以后就會成為生命的起始：受精卵。發(fā)育的過程就這樣周而復始的，單倍體受精成為二倍體，二倍體發(fā)育過程中，隨著性別的分化它再形成精子和卵子，又成為單倍體。就這樣一個世代、一個世代，我們人類在繁衍、在進步。這類單倍體，它在發(fā)育上是有發(fā)育限制的，它如果不受精，這類細胞很快就會死亡，就會凋亡。

把單倍體的這些精子和卵子誘導成干細胞，這些干細胞的特性就是可以無窮無盡地擴增、分化，同時還維持著單倍體的特征和特性，這樣的細胞稱為單倍體干細胞。它有什么用呢？我們可以非常方便地在這些細胞上，做各種各樣的遺傳修飾和檢測，可以去保存那些非常珍稀的動物的精子和卵子。在基礎科學領域，我們嘗試著顛覆了傳統(tǒng)的生殖理念。我們從小到大，學的課本都在講生命起始于受精?，F(xiàn)在可以改變了，生命可以不通過受精，甚至不通過早期胚胎發(fā)育。我們從液氮灌里取出這些不同的單倍體干細胞復合起來、融合起來，它可能就會重建一個生命。

按新準則規(guī)定，企業(yè)將某項以公允價值計量且其變動計入當期損益的金融資產重分類為以攤余成本計量的金融資產時，應當以其在重分類日的公允價值作為新的賬面余額；而如果企業(yè)將該以公允價值計量且其變動計入當期損益的金融資產重分類為以公允價值計量且其變動計入其他綜合收益的金融資產，則該金融資產應當繼續(xù)以公允價值進行計量。

同性生殖的現(xiàn)象在動物中并不罕見，例如在爬行類的蜥蜴、兩棲類的蛙，以及多種魚類中，都有“孤雌生殖”現(xiàn)象，但是，“孤雄生殖”則極為罕見，迄今只在一種斑馬魚中發(fā)現(xiàn)有“孤雄生殖”。然而，對高等哺乳動物，無論“孤雌生殖”或“孤雄生殖”都不存在。長期以來，科學家一直試圖弄明白其中的原因。我的團隊結合單倍體干細胞技術和基因編輯技術，對這些問題進行探索，在成功培育孤雌小鼠之后，2018年，又培育出活的孤雄小鼠。這是首次獲得具有兩個父系基因組的孤雄小鼠，證實了即便在最高等的哺乳動物中，“孤雄生殖”也是有可能實現(xiàn)的。

2018年世界十大技術突破第一位的叫同性生殖技術，這是人類第一次在歷史上，在兩個雄性（小鼠）個體之間，獲得了一個存活的后代。在這項工作之前，中國科學家實際已經在兩個雌性個體之間獲得了健康的后代。雌性跟雌性，雄性跟雄性之間獲得后代，突破了傳統(tǒng)意義上生殖的這種屏障，它給我們提供了多少的信息和基礎。我們逐步地通過這些科學過程了解到我們生殖的限速步驟在哪里，生殖里的一些異常是怎么出現(xiàn)的，配子發(fā)生的過程里發(fā)生了什么，受精過程又意味著什么。所以科學是無止境的，當科學走到這樣一個地步的時候，在某些時候或者某種程度上可以講，我們可以隨心所欲地創(chuàng)造一些新的物種。

在2016年《細胞》雜志曾經刊登過中國科學家的一篇文章，這是人類第一次合成了一個新的細胞類型。它有一半的遺傳信息來自于大鼠，有一半遺傳信息來自于小鼠，這些信息、基因在一個細胞里面，不同物種的基因是可以和諧地共同表達的，絕大部分基因可以同時表達。

涉及物種特異性，尤其是干細胞多能性調控相關的基因，它會表現(xiàn)出種屬的差異，這是讓我們第一次在一個細胞內、一個環(huán)境內、一個條件下來比較基因的表達。人在不斷地為自己獲得新的研究平臺和工具，我們也在不斷地對自身有更多的了解。通過這樣一個簡單的試驗，我們找到了在發(fā)育過程中是否有優(yōu)勢物種的答案，我們也逐漸在解析在發(fā)育過程里面，出現(xiàn)的一些疾病的可能的因素，到底存在于哪里？科學給我們提供了太多的可能性。后面我們還做了很多的工作，但是在干細胞這個研究范疇里面，大家可能最感興趣的只有一件事情，它能為人類健康做一些什么？

2015年，發(fā)表在世界頂級學術刊物——《科學》雜志上的一篇論文指出，人體內干細胞增長和衰減與人類健康有著密切的關系。體內干細胞數(shù)量減少、功能降低會造成人體組織、器官的衰老和功能退化，疾病隨之發(fā)生。那么反之，有沒有這樣一種可能，把可以無窮無盡可擴增的“種子細胞”，分化為各種功能細胞來補充人體的各種需要，治療疾病，延緩衰老，增進身體機能呢？這其中孕育著怎樣的巨大應用前景？同時又存在哪些需要控制的風險呢？

未來傷病可能不再是困擾

隨著社會老齡化的到來，退行性疾病、器官衰竭等疾病日益增多。在進行研究的同時，大家都在思考如何促進人類健康和疾病的治療？截至目前，國際上對肝衰竭、心血管疾病、不孕不育、出生缺陷、交通意外損傷，甚至一些重要的機能退行性疾病，比如帕金森、老年癡呆、老齡化導致的肌肉萎縮等，大家都在嘗試用干細胞來進行治療。然而，實際情況是，干細胞用于治療還面臨許多問題和挑戰(zhàn)，因為干細胞臨床應用的許多科學機理還在逐步研究中。

數(shù)據表示，截至2019年10月，全球開展的干細胞藥物研發(fā)大概有幾百種。美國、歐盟、日本、韓國等，也包括我國，在干細胞與再生醫(yī)學領域都投入了大量經費和人員。在各國的支持下，開展了大量的干細胞研究，進行了干細胞走向臨床應用的初步嘗試。我們對此有一個系統(tǒng)和全面的布局，成立了中國科學院的干細胞與再生醫(yī)學創(chuàng)新研究院。它是中國科學院成立的一個新型研究機構，將推動多領域交叉融合，集成領域里面最優(yōu)秀的人員。在我國正式備案的干細胞臨床項目中，干細胞與再生醫(yī)學創(chuàng)新研究院有10項，并囊括了全部基于人胚干細胞的項目。

干細胞不是包治百病的，要找準適應癥。比如說帕金森，這是步入老齡化社會后非常常見的一種疾病。因為帕金森發(fā)病幾率在65歲以上這個年齡段的人群中會不斷增高，很多老年人都會發(fā)生帕金森的癥狀。

這類疾病的癥狀是什么呢？就是病人存在運動障礙，想動時動不了，動起來停不下，這是帕金森病的一個特性。導致帕金森病的因素有很多，但所有帕金森病人都會發(fā)生一類特殊的神經元的缺損。這類神經元是什么呢？叫多巴胺神經元。特定腦區(qū)里的多巴胺神經元大量死亡以后，將導致局部多巴胺分泌量下降。我們把人胚干細胞分化為多巴胺神經元后，注射入缺損的部位，能否治療疾??？這是我們在十幾年前開始涉足干細胞治療的時候第一個嘗試的疾病。

我們給一只有典型帕金森癥狀的猴子注射了人胚干細胞分化的多巴胺神經元，大概7個月以后，它的癥狀開始得到恢復，不僅可以運動，還可以精細地抓舉。截至目前，有些接受細胞移植的猴子我們已經飼養(yǎng)超過了6年。我們會一直把它養(yǎng)下去，希望到這個猴子生命終結的時候，再去看一看人的干細胞在猴子腦子里，是否依然存在，是否還在發(fā)揮功能。

細胞移植后的檢測已經證明：第一，這些移植的細胞沒有影響到腦的正常結構，也沒有形成腫瘤；第二，移植以后腦部多巴胺的活性增強，表明細胞在體內不僅是存活的，也成熟了。我們要知道，這是人的細胞移植到猴子腦子里，如果人的細胞在人腦子里是不是療效可能會更好？這個工作沒有做之前，我們是不知道結果的，但我們所有小動物的試驗，以及猴子的試驗都給我們充分的信心，這個治療的路徑是可靠的、安全的。在試驗進行到第5年的時候，我們將會做相關細胞的檢驗，到10年的時候，我們可能還要再去做檢驗。一個試驗，一個真正負責的干細胞臨床試驗需要時間來告訴我們它是否安全和有效。完成所有這些工作以后，我們相信這是值得走向臨床的一個治療手段和途徑。2015年，國家兩委辦出臺了干細胞管理辦法以后，我們第一批在國家完成這項臨床研究的備案。

我們開展了世界首例人胚干細胞來源的多巴胺神經細胞移植治療帕金森病的臨床研究，在國際上引起了巨大的反響。目前安全和有效性評價已經超過一年，下一步將會開展更多的病例和長期有效性的觀察。這些安全性和有效性的觀察持續(xù)一段時間后，我們會申請相關的I N D（新藥注冊申請）藥品注冊。近期，在中國干細胞藥物研發(fā)領域，我們可能將會很快看到一些突破。面向藥物研發(fā)的臨床研究及相關嘗試，將真正開啟一個干細胞領域良性發(fā)展、向藥物領域發(fā)展的健康路徑。

這是一個走過1 2 年的項目。這12年，我們僅僅摸到了干細胞臨床的“門”。我們還可能需要更長的時間，來推動一個真正安全有效的干細胞臨床應用。這是一個科學家、一個領域對于一個事關人民健康最重大需求的實實在在的態(tài)度。我們回顧這個歷程就會知道，真正的基礎和轉化工作，需要時間的累積和檢驗，需要匠人的態(tài)度，需要敢為人先的勇氣。12年的時間，我們解決了適應癥的選擇，解決了細胞技術和資源的獲得，解決了動物模型的創(chuàng)制和使用，解決了標準和管理體系的逐步完善，解決了臨床機構的溝通和培訓，以及其他各種各樣的瓶頸。創(chuàng)新型國家建設需要心存高遠，需要耐得住寂寞的基礎研究工作。12年是一個輪回，我們又站在了一個新的起點上，需要我們重新出發(fā)。

干細胞應用謹防走火入魔

從20世紀到現(xiàn)在，一直有一個概念叫干細胞旅游，什么叫干細胞旅游呢？干細胞從原理上來講它可以分化成任何細胞，具有醫(yī)療價值。干細胞旅游指的是患者前往他國接受通常未經認證，具有潛在危險的干細胞移植治療。

這實際是一個2017年的報道，我第一次看到這個名詞應該是在20世紀。20世紀，東南亞多是干細胞旅游的目的國，現(xiàn)在干細胞旅游的目的地，已經轉移到了歐洲，轉移到了烏克蘭，轉移到了其他國家。那么這些干細胞的治療，在我們目前來看，到底有多少科學價值，有多少臨床價值，有多少經濟價值，它可能是反過來的，經濟價值很大，科學價值不夠。

這些接受流產胎兒細胞治療所宣稱的，400萬可以讓你恢復健康狀態(tài)、年輕30歲，到底有多少的科學價值？我們知道人類長生不老的夢想、返老還童的夢想，這是我們亙古來就有的。我們從秦始皇的時候，煉仙丹和到海外去找靈丹妙藥，一直是他的幾個大的計劃和規(guī)劃，在秦始皇年代開始有了煉丹，但是煉丹到現(xiàn)在為止，我們并沒有發(fā)現(xiàn)能夠返老還童、靈丹妙藥的出現(xiàn)。唐朝時候是煉丹的盛世，唐朝有記載的服仙丹死亡的皇帝有6個。

長生不老的夢想，最后卻變成了對自己健康和生命構成威脅，煉丹的術士們給我們提供了什么呢？提供了一個到現(xiàn)在為止，讓我們引以為戒的一件事情：夢想和現(xiàn)實之間是有差距的，要找到科學依據。

現(xiàn)在的干細胞治療，打一個可能不太恰當?shù)谋扔鳎覀儺敃r的“雞血療法”是類似的。年輕朋友不太知道“雞血療法”，但你們至少知道有一個歇后語，說這個人很精神，跟打了雞血一樣的。這個歇后語傳下來的時間不長，是從20世紀六七十年代興起的。

“雞血療法”被稱為一個包治百病的療法。把年輕的雞的雞血抽出來以后，注射到自己的皮下肌肉里面，最后發(fā)現(xiàn)有很好的療效。什么療效呢？面色紅潤、精神旺盛，可以不睡覺，可以有很多機能的改善。我每一次在比較這些癥狀和現(xiàn)在一些公司宣傳的干細胞治療的時候，都會發(fā)現(xiàn)有異曲同工之效。

當年說“雞血療法”非常有效，說小公雞的療效比母雞要好，年輕的雞比年老的雞好，所以那個時候雞，尤其小公雞全部脫銷了。打雞血的年代給我們提供了一個偽科學的溫床，它的宣傳跟現(xiàn)在許多干細胞治療的宣傳也如出一轍，都會講是某些非常神秘的人物投資的，有一些非常重要的療效。這個“雞血療法”到現(xiàn)在大家都是當成一個笑談，也是一個偽科學的代表。在證明它是偽科學之后，又不斷地出現(xiàn)各種各樣的偽科學，像“紅茶菌”“甩手療法”等。這說明一件什么事情？說明人類從秦始皇，甚至再早，到今天，我們一直對健康充滿了夢想，對于一些新的健康維護手段和治療手段充滿了夢想。所以在這個過程里面，出現(xiàn)一些新的偽科學也不足為奇。

美國在過去這幾年接連發(fā)出對干細胞違規(guī)應用的禁止令和聯(lián)邦的訴訟。今年主要是針對佛羅里達州的兩例利用脂肪干細胞治療黃斑變性及治療眼底病的，不僅沒有療效，而且導致了病人的失明。所以FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）提起了聯(lián)邦訴訟，并且打贏了這場官司。但類似的事情還有很多，不僅在美國，在歐洲、日本、中國都在不斷地上演。

日本的干細胞管理目前在國際上是獨樹一幟的。日本政府在2014年推動了一個再生醫(yī)學法法案的出臺，讓日本成為國際上唯一一個采用雙軌制來管理干細胞和再生醫(yī)學產品和應用的國家。什么叫雙軌制呢？除了按照類似于美國、歐盟FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）的藥物管理之外，他們開啟了一個門，這個門可以讓那些未經加工或者經過加工的細胞，在沒有得到充分的臨床安全性的情況下，可以走向醫(yī)院向病人提供，而這個過程由研究者發(fā)起的臨床研究和歐盟的醫(yī)藥的豁免，這種相類似的管理方式，讓日本成為國際上目前在干細胞臨床研究做得最多的一個國家，不完全統(tǒng)計應該有3700多種不同的干細胞臨床應用。這種管理可能帶來了短時的繁榮，但可能會帶來一個長期的危害。

為什么我們的血液可以救其他的病人？因為干細胞的存在。

日本再生醫(yī)學的商業(yè)繁榮給世界帶來巨大的風險，如果我們仔細去看一看日本干細胞臨床過去這些年的工作，i P S（誘導性多能干細胞）臨床治療黃斑，幾起幾落。干細胞治療一些重要疾病發(fā)生重大醫(yī)療事故，是不是應該給我們提出一些警醒？我想這也是我們行業(yè)內應該認真思考的一件事情。巨大的商業(yè)誘惑和商業(yè)利益，給我們行業(yè)造成的困擾，我們真的應該仔細地審視一下。

中國在干細胞研究領域有自己的國際地位，也是有國際定力的。很多工作我們是跟國際齊頭并進的，甚至是領先的。未來最重要的一件事情，是要明確我們的目標，安心把我們的工作做好。我們現(xiàn)在處于一個國際跟別人齊頭并進的領域，談不上先進，但也談不上落后。未來的10年、20年，我相信這個領域，應該成為在中國的科技領域，在國際上有顯示度的一個重要的方向。

干細胞屬于細胞藥物，如果我們想一想干細胞的特性，它是活的、不斷生長的，它具有不斷擴增和分化能力，是我們人類歷史上面臨最復雜的一個臨床。從我們的藥物篩選到臨床前評價和試驗，到臨床一期、二期、三期，到注冊和上市，它是有周期的。10年、15年，以往我們一直說十億美元做一個新藥，干細胞我想可能只能比它復雜，不會比它簡化，需要10年的周期。每一個進入行業(yè)的人都希望，今天進入干細胞領域，明天就在市場上謀利，這件事情可能發(fā)生嗎？在科學家的角度來看，這件事情是不可能發(fā)生的。

對于人民健康，既要熱切地推動能夠提升健康相關技術的發(fā)展，也要對健康負責。如何保證一個普惠的、安全的、有效的干細胞療法走上臨床，惠及廣大人民群眾，這是每一個科學家，每一個從業(yè)者，每一個企業(yè)家，每一個投資人的責任。