李久旭（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科臨床藥學室，北京 100853）

1 臨床資料

患者，男性，49歲，BMI 30.9 kg·m-2。主因“全身乏力、多飲、多尿15年，加重3個月”于2018年5月30日入院。患者15年前無明顯誘因出現(xiàn)明顯的“三多一少”癥狀，就診于當?shù)蒯t(yī)院，診斷為“2型糖尿病”，曾先后給予鹽酸二甲雙胍、格列美脲，監(jiān)測空腹血糖為6 ～ 7 mmol·L-1，餐后血糖10 mmol·L-1。3年前患者因高滲性昏迷就診于當?shù)蒯t(yī)院，給予精蛋白鋅重組人胰島素早17 IU、中24 IU、晚20 IU，聯(lián)合甘精胰島素睡前16 IU皮下注射，血糖控制平穩(wěn)后出院?；颊呓?個月血糖波動較大，同時伴有視物模糊，右眼視力下降、右側肢體麻木。既往史：痛風病史20年，疼痛時口服“雙氯芬酸鈉片、醋酸地塞米松片、馬來酸氟吡汀膠囊”，病情控制不穩(wěn)定，因疼痛近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次。高血壓病史20余年，目前口服“苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg·d-1”治療。有家族糖尿病病史。否認藥物食物過敏史。

入院查體：體溫36.2 ℃，血壓141/87 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），身高165 cm，體質(zhì)量82 kg，滿月臉、向心性肥胖，腹部皮膚可見寬大紫紋。關節(jié)畸形，雙足、肘關節(jié)、膝關節(jié)可見大量黃白色皮下結節(jié)，局部顏色鮮紅，未破潰。入院實驗室檢查：糖化血紅蛋白11.1%，血沉19 mm·h-1，ALT 16.2 U·L-1，AST 13.2 U·L-1，肌酐 93.5 μmol·L-1，血尿酸 550.3 μmol·L-1，LDL-C 4.98 mmol·L-1。

主要治療經(jīng)過如下：血糖方面，患者入院查糖化血紅蛋白11.1%，入院后根據(jù)患者血糖調(diào)整降糖方案為門冬胰島素30注射液早餐前26 U，午餐前12 U，晚餐前26 U皮下注射，加用鹽酸二甲雙胍腸溶片（0.5 g，tid），空腹血糖控制在5 ～ 8 mmoL·L-1，餐后血糖控制在6 ～ 10 mmoL·L-1；痛風方面：入院后停用醋酸地塞米松片，入院第3天加用別嘌呤醇片（0.1 g，qd），碳酸氫鈉（1 g，qd）和雙氯芬酸鈉腸溶片（25 mg，tid）；入院第5天患者自訴食欲差伴惡心、全身疼痛，下午17：00出現(xiàn)全身發(fā)冷，測血糖6.5 mmol·L-1，體溫36.8 ℃，未進行特殊處理。入院第7天患者仍訴全身關節(jié)疼，不能下床行走，昨晚體溫升高至38.7 ℃，急查血常規(guī)，未見異常，排除感染原因，考慮是激素撤藥反應，暫給予15 mg，qd，之后患者未見發(fā)熱，疼痛較前明顯減輕，可下地行走。患者于入院第10天病情穩(wěn)定出院。

2 討論

醫(yī)源性庫欣綜合征是指長期應用超生理劑量的外源性糖皮質(zhì)激素治療而引起的具有類似皮質(zhì)醇增多癥的癥狀和體征，又稱為類庫欣綜合征[1]。地塞米松屬于長效糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用更強（氫化可的松的25倍），對水鹽代謝影響更弱，作用時間更長（氫化可的松的3 ～ 6倍），缺點在于其對HPA軸的抑制作用較強，故不適宜長期用藥，易引起糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍和類庫欣綜合征癥狀，而且會使并發(fā)感染的風險增加[2]。

2.1 關聯(lián)性評價

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關不良反應關聯(lián)性評價標準[3]：1）該患者因預防疼痛近4 ～ 5年長期服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，之后逐漸出現(xiàn)滿月臉、向心性肥胖，腹部皮膚可見寬大紫紋，用藥與不良反應出現(xiàn)有時間關聯(lián)性；2）庫欣綜合征是糖皮質(zhì)激素使用已知的不良反應類型；3）患者入院后行腎上腺CT檢查，結果顯示：雙側腎上腺萎縮，且該患者無垂體瘤、腎上腺皮質(zhì)瘤、異位ACTH綜合征引起的庫欣綜合征表現(xiàn)的疾病。符合2015年美國內(nèi)分泌學會所確定的庫欣綜合征診斷指南[4]以及2011年庫欣綜合征專家共識[5]，考慮為外源性糖皮質(zhì)激素對于內(nèi)源性皮質(zhì)醇的抑制作用所致；4）患者住院后停用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)了全身疼痛、發(fā)熱等撤藥反應。故判定該例患者出現(xiàn)醫(yī)源性庫欣綜合征與地塞米松的關聯(lián)性為“很可能”。

2.2 醋酸地塞米松引起醫(yī)源性庫欣綜合征的作用機制

外源性糖皮質(zhì)激素都能通過抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）生成和垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌，對HPA軸產(chǎn)生負反饋調(diào)控，這會導致腎上腺萎縮和皮質(zhì)醇分泌能力喪失，由于長期超生理劑量使用糖皮質(zhì)激素引起了糖、脂肪、蛋白質(zhì)以及水、鹽、電解質(zhì)的紊亂，患者表現(xiàn)出皮質(zhì)醇增多的臨床表現(xiàn)：如滿月臉、水牛背、皮膚菲薄、皮膚可見寬大紫紋等[1]。

2.3 糖皮質(zhì)激素引起醫(yī)源性庫欣綜合征的處理措施[6]

如果已經(jīng)明確出現(xiàn)HPA軸的抑制，需要停藥后給予口服糖皮質(zhì)激素的補充并逐漸減量以恢復HPA軸的正常功能。減量過程中一定要注意緩慢減量，避免出現(xiàn)激素撤藥反應，如該患者入院后停用地塞米松后出現(xiàn)了發(fā)熱、全身疼痛等撤藥反應，重新給予醋酸潑尼松15 mg，qd，患者癥狀緩解。

2.4 痛風患者糖皮質(zhì)激素的正確使用與監(jiān)護

NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿對于急性痛風發(fā)作均有效[7]，多數(shù)指南建議若患者不能使用NSAIDs和秋水仙堿，或多關節(jié)受累時，糖皮質(zhì)激素可作為急性短期治療的一個選擇，使用劑量、療程以及給藥途徑各國指南略有不同[7-11]，推薦使用的糖皮質(zhì)激素的品種為醋酸潑尼松片，起始劑量為20 ～ 30 mg，療程最長7 ～ 10 d，而對于累及l(fā) ～ 2個大關節(jié)，特別是不能用NSAIDs和秋水仙堿的患者，關節(jié)內(nèi)注射長效糖皮質(zhì)激素也是一個安全有效的治療方法，注射劑量根據(jù)受累關節(jié)大小而定。對于開始降尿酸治療后，因為痛風急性發(fā)作的概率增加，同時可以使用預防用藥，推薦小劑量的秋水仙堿或非甾體抗炎藥物，如果以上均不應答或不耐受的患者可以考慮低劑量的潑尼松（≤10 mg·d-1）等糖皮質(zhì)激素，預防時間6個月[7,11]。該例痛風患者為了預防痛風急性發(fā)作，近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，首先糖皮質(zhì)激素品種選擇不合理，地塞米松屬于長效糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用強于醋酸潑尼松，但其對于HPA軸的影響遠大于醋酸潑尼松，可以長達2.75 d[2]；其次，糖皮質(zhì)激素劑量使用過大，地塞米松4.5 mg·d-1相當于醋酸潑尼松片30 mg·d-1，遠遠大于指南或共識推薦的≤10 mg·d-1的預防劑量。

綜上，糖皮質(zhì)激素導致醫(yī)源性庫欣綜合征是藥品說明書提及的藥品不良反應，建議臨床對痛風患者在使用糖皮激素時，應嚴格按照指南和共識，選擇合適的品種、劑量、療程，并詳細告知患者糖皮質(zhì)激素使用的不良反應和注意事項，避免藥品不良反應的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩行?。