劉青坡，周麗麗，施振國(guó)（.解放軍總醫(yī)院藥品供應(yīng)保障中心內(nèi)科藥房，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院衛(wèi)勤部衛(wèi)勤計(jì)劃處，北京 00853）

近些年我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，新增病例占全球的21.8%[1]。惡性腫瘤傳統(tǒng)治療方法以手術(shù)切除、放療和化療為主，但這些手段通常在治療同時(shí)給患者身體帶來(lái)嚴(yán)重?fù)p害。近年來(lái)，多種新型分子靶向藥物進(jìn)入臨床，其以腫瘤細(xì)胞自身分子變化為目標(biāo)，相較于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物，可達(dá)到精準(zhǔn)抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的目的，多數(shù)在臨床實(shí)踐中取得了顯著療效，同時(shí)減少了對(duì)正常細(xì)胞的不良反應(yīng)。我院是大型綜合醫(yī)院，于2007年成立腫瘤中心，內(nèi)設(shè)床位486張，集治療惡性腫瘤之合力，創(chuàng)新開展了腫瘤聯(lián)診聯(lián)治，如靶向治療、生物免疫治療擇優(yōu)選取，并與常規(guī)治療結(jié)合，為患者制定合理的個(gè)體化治療方案，年均收治住院患者三萬(wàn)人次以上。筆者對(duì)我院腫瘤中心2016 - 2019年抗腫瘤靶向藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨為了解此類藥物在臨床應(yīng)用趨勢(shì)，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回顧性研究方法，從HIS系統(tǒng)提取2016 -2019年腫瘤中心藥房抗腫瘤靶向藥物使用數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、規(guī)格、廠家、使用數(shù)量、金額。依據(jù)《新編藥物學(xué)》（17版）確定日均劑量（DDD）[2]，未收錄的按藥品說明書中相關(guān)適應(yīng)證劑量范圍的中間值確定，間歇治療藥物取單次劑量除以間歇天數(shù)[3]，DDD = 一個(gè)療程的總用量（mg）/療程（d）（成人按70 kg體質(zhì)量計(jì)算，體表面積為1.7 m2[4]）。用藥頻度（DDDs）是該藥品以1人1日用量為單位的使用頻度，DDDs = 該藥品消耗量/該藥品DDD值。日均費(fèi)用（DDC） = 該藥品年銷售金額/該藥品DDDs值。

2 結(jié)果

2.1 抗腫瘤靶向藥物的總用藥金額及使用量

我院可供的抗腫瘤靶向藥物共計(jì)20種，各用量多少不一，其年度用藥總金額連年遞減，故4年來(lái)金額構(gòu)成比亦是連續(xù)下降。靶向藥物使用數(shù)量（支或片）增漲較大，詳見表1。

表1 2016 - 2019年抗腫瘤靶向藥物總用藥金額、使用量及構(gòu)成比Tab 1 Consumption sum, usage quantity and constituent ratio of antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

2.2 抗腫瘤靶向藥物用藥金額及構(gòu)成比

結(jié)果顯示，2016 - 2019年貝伐珠單抗的年用藥總金額和構(gòu)成比均位列第一位；曲妥珠單抗、西妥昔單抗的用藥金額排位緊隨之后，但在2019年尼妥珠單抗位列第二位；利妥昔單抗、?？颂婺?、舒尼替尼用藥金額連年呈下降趨勢(shì)，詳見表2。

2.3 抗腫瘤靶向藥物DDDs及構(gòu)成比

抗腫瘤靶向藥物DDDs的總值4年中呈連續(xù)上升態(tài)勢(shì)，表3結(jié)果顯示前10位的DDDs總值從2016年的61 210上升到2019年的135 764，增幅達(dá)121.80%。貝伐珠單抗、曲妥珠單抗、尼妥珠單抗和西妥昔單抗4種藥物的DDDs構(gòu)成比合計(jì)達(dá)82%以上，詳見表3。

2.4 抗腫瘤靶向藥物DDC

結(jié)果顯示，抗腫瘤靶向藥物DDC值普遍下調(diào)，且是連年下調(diào)，到2019年DDC平均在800以下。2016年利妥昔單抗的DDC最高3162，到2019年最高是西妥昔單抗的786。2019年新進(jìn)入的安羅替尼、阿帕替尼和奧希替尼的DDC均在居中位置，具體情況詳見表4。

表2 2016 - 2019年排名前10位的抗腫瘤靶向藥物用藥金額及構(gòu)成比Tab 2 Consumption sum and constituent ratio of top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

表3 2016 - 2019年排名前10位的抗腫瘤靶向藥物的DDDs及構(gòu)成比Tab 3 DDDs and constituent ratio of top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

表4 2016 - 2019年DDDs前10位的抗腫瘤靶向藥物的DDCTab 4 DDC of the DDDs top 10 antineoplastic targeted drugs during 2016 - 2019

3 討論

近些年腫瘤發(fā)病率不斷上升。根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心公布的數(shù)字顯示，腫瘤發(fā)病率上升但死亡率平穩(wěn)，這與腫瘤診療和研究進(jìn)步迅速有關(guān)，也與新型抗癌藥物相繼上市相關(guān)。迄今抗腫瘤靶向藥物的發(fā)展已有十余年，已逐步成為一線治療藥物。以肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤、惡性膠質(zhì)瘤等為例，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）等國(guó)內(nèi)外指南、專家共識(shí)和診療規(guī)范都明確推薦靶向藥物治療。

本研究結(jié)果顯示抗腫瘤靶向藥物在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。國(guó)內(nèi)外眾多個(gè)臨床研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合多種化療方案均顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[5-9]，以往報(bào)道其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，毒性與化療藥物無(wú)重疊[10]，但近來(lái)觀察到貝伐珠單抗可引起包括出血、高血壓、傷口愈合障礙、血栓形成、胃腸道穿孔、中性粒細(xì)胞減少和蛋白尿等不良反應(yīng)，甚至有導(dǎo)致治療相關(guān)性死亡的報(bào)道[11]，臨床應(yīng)給予重視。貝伐珠單抗作為全球第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的抗血管生成的單抗藥物，能特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）并阻斷其作用，目前在我國(guó)獲批用于治療結(jié)直腸癌和肺癌，但在國(guó)外還先后獲準(zhǔn)用于治療乳腺癌、腎癌、惡性膠質(zhì)瘤等。我院其4年的DDDs持續(xù)在第一位，分析原因可能為：①適應(yīng)證隨著研究的深入逐步增加，涵蓋了多個(gè)臨床常見癌種；②2017年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，極大減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；③我院醫(yī)療水平和規(guī)模長(zhǎng)期在全國(guó)處于領(lǐng)先地位，臨床醫(yī)生更易接受前沿性藥物，促進(jìn)了新型藥物使用；④我院就診的患者大多經(jīng)濟(jì)條件較好，愿意嘗試新型抗腫瘤藥物。曲妥珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，特異性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（her-2），從而進(jìn)一步誘導(dǎo)對(duì)這些細(xì)胞的殺傷作用，該藥治療晚期乳腺癌療效肯定，且安全性較好，是一種較為安全、有效的新型晚期乳腺癌治療藥物[12]。安羅替尼和阿帕替尼的DDDs均呈后起之秀態(tài)勢(shì)。安羅替尼由我國(guó)正大天晴藥業(yè)自主研發(fā)，是一種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），有報(bào)道[13]其作為首個(gè)獲批三線治療非小細(xì)胞肺癌的藥物和首個(gè)在國(guó)內(nèi)獲批治療晚期軟組織肉瘤和晚期小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，治療前景廣闊。阿帕替尼亦為我國(guó)自主研制，是全球第一個(gè)在晚期胃癌被證實(shí)安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，單藥使用可以明顯延長(zhǎng)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗患者的生存期。在治療晚期腫瘤顯示了較好的療效和安全性[14]。厄洛替尼和舒尼替尼降幅明顯，厄洛替尼的DDDs下降可能與其適應(yīng)證較窄或其他新藥的使用有關(guān)。

近年來(lái)靶向藥物雖然效果肯定，但大多數(shù)價(jià)格昂貴，限制了被更多患者使用。2017年以來(lái)，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)取消藥品加成，加之各地政府部門多次組織與跨國(guó)企業(yè)價(jià)格談判，各藥品不同程度地降低了價(jià)格，患者的日均費(fèi)用亦有不同程度的降低。2019年與2016年相比DDDs高的藥物的DDC值降幅明顯。目前多數(shù)靶向藥物為外國(guó)企業(yè)研發(fā)，但國(guó)產(chǎn)制劑也在此領(lǐng)域取得了一席之地，如尼妥珠單抗、安羅替尼和阿帕替尼等。期待國(guó)內(nèi)企業(yè)能加大研發(fā)力度，進(jìn)一步占據(jù)市場(chǎng)空間。隨著靶向藥價(jià)格不斷地降低，在臨床上日趨受到更多的關(guān)注，預(yù)計(jì)未來(lái)使用率會(huì)更高，造福廣大腫瘤患者。綜上，我院腫瘤中心抗腫瘤靶向藥物的使用日趨廣泛，符合個(gè)體化治療、高效低毒發(fā)展方向。