姚香君 王再興

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，合肥，230032

1981年Yung報道了一位皮損為結(jié)節(jié)性癢疹的59歲女性，并命名該病為結(jié)節(jié)性類天皰瘡(PN)。本病并非簡單的結(jié)節(jié)性癢疹合并類天皰瘡，而是類天皰瘡一個罕見的亞型，由于皮損不典型，導(dǎo)致臨床上很難診斷，容易誤診為結(jié)節(jié)性癢疹。本文梳理了近年來的相關(guān)文獻，從以下幾個方面對該病進行介紹。

1 流行病學(xué)

目前國內(nèi)有完整臨床資料的報道共37例，男女比例為1∶1(男性患者19例，女性患者18例)，以中老年患者常見，年齡最小的患者為18歲女性，已有報道的合并癥為糖尿病、高血壓、嗜酸粒細胞增多癥，其中1例有腫瘤病史[1]。而國外有學(xué)者統(tǒng)計顯示該病男女比例為1.8∶1，平均發(fā)病年齡為66.2歲[2]，最小的患者年僅11歲[3]。黃種人和黑種人占國外已有報道的49%。有三分之一的患者合并自身免疫性疾病[2]，包括自身免疫性甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[4]等，同樣的也有少數(shù)合并糖尿病、銀屑病、嗜酸性細胞增多癥[5]，也有患者既往有皮膚病病史如濕疹[6,7]。

2 病因及發(fā)病機制

目前該病的發(fā)病機制尚不清楚，可能與藥物、自身免疫、其他疾病[8]等相關(guān)，但大部分患者病因尚不明確。Yoshimoto等[9]命名了該病，認為由反復(fù)刮擦皮膚和基底膜的物理創(chuàng)傷誘導(dǎo)類天皰瘡自身抗體的產(chǎn)生。有學(xué)者報道了一例患者在結(jié)節(jié)性癢疹發(fā)生20個月后BP180 IgG抗體轉(zhuǎn)陽，考慮到患者反復(fù)搔抓引起皮膚糜爛，故認為刮擦和局部炎癥導(dǎo)致基底膜上的新表位暴露，最終導(dǎo)致類天皰瘡抗體的產(chǎn)生，但這仍無法解釋為什么部分患者在出現(xiàn)癢疹之前出現(xiàn)水皰；除相關(guān)物理因素外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)常用的降壓藥物硝苯地平導(dǎo)致結(jié)節(jié)性類天皰瘡[10]，也有研究者報道了一例使用依那西普導(dǎo)致的結(jié)節(jié)性類天皰瘡，該患者在使用依那西普治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間出現(xiàn)結(jié)節(jié)性癢疹，后確診為結(jié)節(jié)性類天皰瘡，停用依那西普后皮損消退，研究者認為TNF-α抑制劑可能選擇性抑制細胞毒性T細胞反應(yīng)進而導(dǎo)致抗體產(chǎn)生[7]。Amber等[11]報道了一例在進行了數(shù)次補骨脂素聯(lián)合A波段紫外線(PUVA)治療后結(jié)節(jié)性癢疹患者出現(xiàn)了水皰，認為PUVA加速了患者結(jié)節(jié)性癢疹演變成水皰的進程。

作為大皰性類天皰瘡一個亞型，BP180和BP230在結(jié)節(jié)性類天皰瘡中也是特異性抗體，直接免疫熒光(DIF)提示BP180和BP230均可為陽性，定量也明顯高于正常值(131.82 U/mL和55.5 U/mL)[12],近年來的報道中BP180和BP230多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測，此方法也可用于測定隨訪患者的自身抗體。有學(xué)者報道了一例進行了兩次皮膚活檢的結(jié)節(jié)性類天皰瘡，患者在2個月內(nèi)四肢及軀干出現(xiàn)了結(jié)節(jié)性癢疹伴有表皮脫落，首次行活檢病理提示角化過度、角化不全且炎性細胞浸潤真皮層，同一皮損處的DIF陰性，BP180和BP230也是陰性，但伴有血清IgE的升高(2002.9 IU/ml)。2個月后患者出現(xiàn)蕁麻疹斑塊，不伴水皰，新皮損處的病理活檢提示局灶性角化不全、海綿狀突、表皮下大皰以及淋巴細胞和中性粒細胞浸潤。DIF顯示沿基底膜的線性C3沉積物，同時血清中BP180為陰性，BP230抗體陽性(79.0 U/mL)[6]。Zhang等[13]檢測了一例診斷結(jié)節(jié)性類天皰瘡患者的循環(huán)IgG，BP180和BP230存在明顯異常(134 U/mL和104 U/mL)。Hattori等[6]報道了一例有6年大皰性類天皰瘡病史的67歲女性BP180滴度范圍為20～50 U/mL，其四肢及軀干出現(xiàn)結(jié)節(jié)性癢疹，結(jié)合病理結(jié)果后診斷為結(jié)節(jié)性類天皰瘡，此時患者BP180滴度輕度升高，范圍為40～50 U/mL。可見BP180和BP230的定量與定性都與結(jié)節(jié)性類天皰瘡有著密切的相關(guān)性，但有病例報道提示結(jié)節(jié)性類天皰瘡也可出現(xiàn)前述兩者其一陽性的情況[14]。此外，結(jié)節(jié)性類天皰瘡中自身抗體識別的靶表位是BP180 NC16A結(jié)構(gòu)域內(nèi)的MCW-1區(qū)域，也有學(xué)者認為出現(xiàn)水皰與BP180 NC16A結(jié)構(gòu)域是否陽性并無一致性，但此為個案報道，進一步證實仍需要一定樣本量[14]。有趣的是，除外BP180和BP230，血清IgE水平也與結(jié)節(jié)性類天皰瘡有一定的關(guān)系。有學(xué)者報道了一例因銀屑病皮疹復(fù)發(fā)就診的患者，查血清IgE 14 609 IU/mL，治療過程中出現(xiàn)大量的結(jié)節(jié)性癢疹隨后伴有水皰，診斷為結(jié)節(jié)性類天皰瘡，復(fù)測血清IgE大于150 000 IU/mL，治療后4個月血清IgE降至5274 IU/mL[9]，但具體相關(guān)性仍需要進一步研究證實。比較少見的是，Asahina等[15]報道了一例結(jié)節(jié)性類天皰瘡患者皮膚活檢DIF中提示BP180 NC16A結(jié)構(gòu)域IgE抗體陽性而IIF檢測到BP230 IgA，作者認為前者抗體與疾病活動度相關(guān)，而IgA抗體可通過交聯(lián)IgA免疫球蛋白受體(FcαRI)募集中性粒細胞，推測IgA抗體可能與中性粒細胞浸潤相關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

皮疹主要為結(jié)節(jié)性癢疹，可以與水皰同時出現(xiàn)，也可早于或晚于水皰，潛伏時間平均為23.6個月[2]，水皰可出現(xiàn)在皮損處或者累及正常皮膚，尼氏征陰性[10]；患者也可表現(xiàn)為僅有結(jié)節(jié)性癢疹。比較少見的是，Hattori等[6]報道一例女性患者，6年前患者皮損表現(xiàn)為紅斑和水皰，完善病理后診斷為大皰性類天皰瘡，而此次就診原因為癢疹，且癢疹在患者紅斑和水皰消退后出現(xiàn)，最終診斷為結(jié)節(jié)性類皰瘡。臨床表現(xiàn)不夠典型，這一點恰恰是該病在臨床上難以診斷的原因。皮疹多分布于四肢及軀干，也有個案報道提示口腔黏膜[15]、頭皮[16]的累及，口腔黏膜的累及并沒有大皰性類天皰瘡常見。

4 診斷與鑒別診斷

由于該病于臨床上很難診斷，故需要借助病理、免疫熒光、鹽裂[9，17]及ELISA的結(jié)果。皮損方面，有學(xué)者比較結(jié)節(jié)性類天皰瘡和結(jié)節(jié)性癢疹的病例報道得出：相比于結(jié)節(jié)性癢疹，結(jié)節(jié)性類天皰瘡的皮疹可有紅斑，而且大多數(shù)病灶顯示出更大的糜爛和潰瘍區(qū)域。但本病皮疹不典型，需要與結(jié)節(jié)性癢疹鑒別。結(jié)節(jié)性類天皰瘡病理表現(xiàn)多與大皰性類天皰瘡一致[17]。典型表現(xiàn)為角化過度、棘層肥厚、海綿狀血管擴張、表皮下基底膜帶大皰形成以及真皮層可見嗜酸粒細胞、中性粒細胞和淋巴細胞多種炎性細胞浸潤，而結(jié)節(jié)性癢疹病理表現(xiàn)主要為表皮嵴不規(guī)則地向真皮增生，真皮內(nèi)非特異性炎癥[18]。另外，該病的DIF在病灶周圍皮膚的基底膜區(qū)域有IgG(包括IgG1、IgG2、IgG4)和/或C3的線性沉積，間接免疫熒光(IIF)提示抗基底膜抗體IgG滴度升高，可有少見的IgA，鹽裂間接免疫熒光檢查則顯示抗體在表皮側(cè)沉積[3]。Matsudate等[16]認為該病病理表現(xiàn)基底角質(zhì)形成細胞的空泡變性、嗜酸粒細胞浸潤以及BP180陽性(強調(diào)使用ELISA)對于鑒別結(jié)節(jié)性癢疹還是結(jié)節(jié)性類天皰瘡中有指導(dǎo)意義。值得注意的是，結(jié)節(jié)性癢疹的老年患者，BP180和/或BP230可為陽性，特點是滴度偏低(尤其是BP180滴度小于30 U/mL)，DIF或者鹽裂表現(xiàn)為檢測不到基底膜區(qū)域IgG，故需要結(jié)合DIF和鹽裂的結(jié)果，排除假陽性的情況[19，20]。

5 治療

有學(xué)者研究了12位結(jié)節(jié)性癢疹及3位結(jié)節(jié)性類天皰瘡患者聯(lián)合使用非索非那定、孟魯斯特鈉的效果，73.3%的患者體現(xiàn)了療效，2位結(jié)節(jié)性類天皰患者在治療過程中皮損面積及瘙癢程度均有不同程度的下降[21]。但結(jié)節(jié)性類天皰瘡治療仍缺乏規(guī)范全面的大數(shù)據(jù)研究。其常用的治療方案為系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素，常用的有甲潑尼龍、潑尼松龍，逐漸減至小劑量維持，有時需要聯(lián)合使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤[22]、氨苯砜[6]、環(huán)磷酰胺等[3，12]，也可聯(lián)合鹵米松霜劑或丙酸氯倍他米松乳膏外涂[13]，有學(xué)者選擇糖皮質(zhì)激素聯(lián)合窄帶紫外線B光線療法[6]。若治療效果不佳，有學(xué)者選擇使用靜脈注射人免疫球蛋白沖擊治療(2 g/kg，每次5天，連續(xù)使用5個療程)。有個案報道中學(xué)者使用磺胺甲氧噠嗪[23]或孟魯斯特鈉聯(lián)合鹽酸非索非那定[2]有一定療效。比較特殊的是，有學(xué)者報道一例罕見的FOXP3基因突變導(dǎo)致的X性連鎖多內(nèi)分泌腺病、腸病伴免疫失調(diào)綜合征(IPEX)，在全身出現(xiàn)結(jié)節(jié)性癢疹診斷為結(jié)節(jié)性類天皰瘡后使用利妥昔單抗(375 mg/m2)治療，皮疹得到緩解[24]。但這一治療方案是否成為常規(guī)方案仍待進一步研究。

總而言之，臨床上對于有廣泛結(jié)節(jié)性癢疹的老年患者，尤其是對局部外用糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者,都應(yīng)當(dāng)考慮到本病的可能，予以完善相關(guān)病理及自身抗體的檢測。該病的相關(guān)發(fā)病機制、治療等尚未完全明確或完善，有待大數(shù)據(jù)的進一步研究和證實。