龔前飛 張景辰 陳桂良

摘 要 隨著全球制藥行業(yè)的飛速發(fā)展，各種新技術、新方法的不斷應用，我國藥品科學監(jiān)管正面臨巨大挑戰(zhàn)，藥品監(jiān)管科學應運而生。其不僅可滿足藥品監(jiān)管的基本要求，同時還具有與新興科學技術相適應的特點。本研究從國際化監(jiān)管需求、應對新技術監(jiān)管能力、復雜制劑日常監(jiān)管要求、人員技能和學科建設提升以及技術服務平臺建設等方面進行探討，提出近期應予關注的研究方向和主題，供相關研究人員和機構在確立監(jiān)管科學研究主題時作參考。

關鍵詞 監(jiān)管科學 藥品監(jiān)管 研究

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）23-0091-04

Discussion on the direction of drug regulatory science research in China

GONG Qianfei*， ZHANG Jingchen， CHEN Guiliang**

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT With the rapid development of the global pharmaceutical industry and the continuous application of various new technologies and methods， the scientific regulation of drug in China is facing enormous challenges，which generate the regulation science of drug. It not only meets the basic requirements of drug regulation， but also has the characteristics that are compatible with emerging science and technology. This study explores several aspects such as the requirements of international regulation， the ability to cope with new technologies， the daily regulatory requirements for complex preparations， the improvement of personnel skills and discipline construction and the construction of technical service platforms and proposes the research direction and theme to which attention should be paid in the near future so as to provide reference for relevant researchers and institutions in establishing the subject of regulatory science research.

KEy WORDS quality control； drug supervision and management； research

隨著全球制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，越來越多的新興技術在制藥領域得以應用并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，給現(xiàn)有的監(jiān)管模式帶來壓力。國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)參與國際競爭，藥品生產(chǎn)日益全球化，需要更有效的監(jiān)管來監(jiān)控藥品質(zhì)量，促進行業(yè)的良性發(fā)展。自從原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式成為國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（international council for harmonization， ICH）成員后[1]，我國也加快了實施ICH各級指導原則的步伐。為應對生物醫(yī)藥行業(yè)不斷出現(xiàn)的新挑戰(zhàn)，實施藥品監(jiān)管科學研究刻不容緩。早在20世紀70年代國際上已提出“監(jiān)管科學”的概念并不斷發(fā)展，近年來我國也積極關注該領域的研究進展并開展相應的研究[2]。雖然我國對于監(jiān)管科學的研究起步較晚，發(fā)展相對滯后，但國家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)于2019 年4 月30 日正式啟動了中國藥品監(jiān)管科學行動計劃，開展藥品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)管科學研究，細胞和基因治療產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品、人工智能醫(yī)療器械、中藥安全評價研究等首批9個重點研究項目立項[3]。本研究立足我國藥品監(jiān)管工作實際，參考國外藥品監(jiān)管科學研究工作的最新進展[4-8]，結合國內(nèi)藥品監(jiān)管的需求，提出需關注的研究方向和主題，為相關研究人員和機構在進行監(jiān)管科學研究時作參考。

1 國際化監(jiān)管的需求

1.1 與國際監(jiān)管要求的對接

國外藥品監(jiān)管科學研究伴隨制藥行業(yè)的發(fā)展正不斷推進。近年來美國食品和藥物管理局（FDA）致力于生命科學與創(chuàng)新、藥品質(zhì)量標準、復雜制劑理化特征、生物制品高級特征、免疫治療等領域開展科學研究，以及對產(chǎn)品安全性、性能和質(zhì)量進行評價的科學工具和方法的開發(fā)等一些前瞻性研究，并服務于藥品監(jiān)管。針對FDA等機構提出的最新監(jiān)管理念，并抓住國內(nèi)藥品審評審批制度改革的關鍵時期，對標國際先進監(jiān)管要求，重點展開研究。結合國內(nèi)近年來在監(jiān)管科學學科領域的探索以及對行業(yè)內(nèi)新興事物的監(jiān)管需求，將國際先進監(jiān)管理念中國化，形成適合我國的監(jiān)管措施。

1.2 ICH指導原則的研究和轉(zhuǎn)化

我國已成為ICH的成員，學習和實施ICH相關指導原則的需求非常迫切[9-11]。2020年3月30日正式發(fā)布的新版《藥品注冊管理辦法》第十條明確要求，使用境外研究資料和數(shù)據(jù)支持藥品注冊的，應當符合ICH通行原則[12]。藥品監(jiān)管研究機構可根據(jù)國家局的相關具體要求落實，有序分步地組織開展ICH指導原則的研究并進行有效轉(zhuǎn)化，同時推進ICH系列指導原則的貫徹實施。在研究轉(zhuǎn)化和貫徹實施過程中，可以加強對轄區(qū)內(nèi)相關機構培訓的形式，適時邀請外部專家對企業(yè)和監(jiān)管人員進行培訓，提升企業(yè)國際化競爭力，深化各級人員對ICH指導原則的理解。通過對ICH指導原則的全面研究來提升國內(nèi)監(jiān)管機構的監(jiān)管能力并逐步國際化。

2 應對新技術新治療方法的挑戰(zhàn)

隨著制藥技術的飛速發(fā)展，全球藥品監(jiān)管機構都面臨著新技術、新治療方法的監(jiān)管挑戰(zhàn)。我國生物醫(yī)藥創(chuàng)新開發(fā)日漸活躍、技術力量積累日漸豐富，應積極探索應對制藥領域新技術、新興治療方法的監(jiān)管對策。

2.1 新生產(chǎn)技術的監(jiān)管風險控制點

連續(xù)生產(chǎn)技術是指各段工序不分割而連續(xù)進行生產(chǎn)的工藝過程，整個工藝運行期間，物料與產(chǎn)品分別連續(xù)進入系統(tǒng)以及從系統(tǒng)中卸載。不間斷的生產(chǎn)制造，對藥物實時檢測放行，實現(xiàn)了更快速的生產(chǎn)和獲得更穩(wěn)定的產(chǎn)品。因其在提高產(chǎn)品質(zhì)量、減少設備占地面積、提高生產(chǎn)率和降低生產(chǎn)成本等方面的優(yōu)勢，近幾年來，藥品的連續(xù)制造生產(chǎn)工藝開始成為制藥工業(yè)的熱點，藥品制造工藝正在向連續(xù)生產(chǎn)轉(zhuǎn)型。FDA支持使用基于科學研究和完備風險控制體系的連續(xù)制造的實施。截至2017年底，F(xiàn)DA已經(jīng)批準2個品種將連續(xù)生產(chǎn)技術應用于實際生產(chǎn)中[13]，國內(nèi)也已有企業(yè)積極研究。為實現(xiàn)這一技術，使其應用更加成熟，需要加強對產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制，尤其是改進過程分析技術和實時檢測放行方面的工作。這是連續(xù)生產(chǎn)過程中最關鍵的風險控制點。另外作為未來藥品生產(chǎn)發(fā)展的趨勢，有必要盡早對此類新興生產(chǎn)技術以及相應的支持分析技術進行深入研究。

2.2 新治療方法的監(jiān)管風險控制點

2017年8月30日，F(xiàn)DA批準了首款嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell， CAR-T）免疫療法[14]， 不到3個月，第2款CAR-T免疫療法也獲批上市[15-16]。截至2018年2月，國內(nèi)已受理了14個CAR-T免疫療法的注冊申請，目前已運用相關療法的新藥臨床試驗注冊申請獲得批準，即將開展臨床試驗。作為一項新興的個體化治療技術，在充分評估風險和獲益后，其正在快速地被人們所接受，并盡快為廣大患者提供幫助。通過了解國際前沿信息，同時匯聚國內(nèi)企業(yè)需求，為國內(nèi)企業(yè)提供更科學精準的技術支持，也為國內(nèi)即將到來的監(jiān)管需求積累數(shù)據(jù)。不同于以往常規(guī)藥物治療，CAR-T免疫療法的開發(fā)、工業(yè)化生產(chǎn)和流通使用的全生命周期都極具挑戰(zhàn)，需充分了解其技術特征，把握藥品質(zhì)量和監(jiān)管風險控制點。

3 復雜制劑的日常監(jiān)管需求

隨著新材料、新技術的不斷引入，我國藥物制劑市場也進入活躍時期，滿足治療需要的復雜制劑發(fā)展勢頭日漸明顯。為適應科學技術的發(fā)展，監(jiān)管科學的研究也不容忽視。

3.1 基于風險控制的復雜注射劑的現(xiàn)場檢查和日常監(jiān)管要點研究

脂質(zhì)體、乳劑、納米粒等類型復雜注射劑，作為高風險品種，對這類產(chǎn)品整個生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量控制方面的要求與常規(guī)制劑大不相同。以復雜注射劑的監(jiān)管要求為研究對象，匯總分析該類制劑產(chǎn)品研發(fā)情況、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)技術關鍵點、中間體及成品質(zhì)量控制要點，提煉總結形成復雜注射劑產(chǎn)品現(xiàn)場檢查要點和日常監(jiān)管指南，在新申報產(chǎn)品的注冊申報檢查、在產(chǎn)品的日常監(jiān)管、以及已有文號產(chǎn)品的再評價中發(fā)揮參考價值，控制該類制劑產(chǎn)品在生產(chǎn)和監(jiān)管中面臨的風險。

3.2 關注復雜制劑體外理化性質(zhì)與體內(nèi)藥物特征間的關聯(lián)

體內(nèi)/體外相關性（in vivo/in vitro correlation，IVIVC）研究不僅適用于普通口服固體制劑，在復雜劑型中同樣適用。例如FDA對某些透皮給藥系統(tǒng)和軟膏劑的IVIVC進行了研究，并建立了模型[7]。這不僅可將復雜制劑的體外理化性質(zhì)與體內(nèi)藥物特征聯(lián)系起來，同時對制定更加科學合理的藥物制劑質(zhì)量標準具有積極作用，并可為生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管人員提供信息支持。

4 人員技能和學科建設的提升

作為一個技術性較強的行業(yè)，藥品的科學監(jiān)管對從業(yè)人員提出了較高的要求。以完善的學科體系支持對監(jiān)管人員專業(yè)技術能力的培養(yǎng)，同時強化監(jiān)管科學的學科建設，兩者相輔相成，從而優(yōu)化我國的藥品監(jiān)管能力。

4.1 復合型監(jiān)管人才隊伍建設

為應對各類新產(chǎn)品和新技術的快速普及和應用，對藥品監(jiān)管和服務能力提出的挑戰(zhàn)，需要培養(yǎng)一支專業(yè)能力突出、綜合素質(zhì)一流的監(jiān)管隊伍。通過邀請專家進行理論授課、安排人員外出交流培訓等方式，提升藥品監(jiān)管人員整體學術交流水平，加強對人員全方位的監(jiān)管和服務能力培養(yǎng)。

4.2 鼓勵監(jiān)管科學的學科建設

為應對新時代、新形勢下前沿科學技術和新興生產(chǎn)技術對監(jiān)管提出的新要求，F(xiàn)DA設立了藥品質(zhì)量辦公室[17]，并計劃創(chuàng)立藥物評估科學辦公室（office of drug evaluation science， ODES），主要致力于支撐藥品質(zhì)量審評、檢查、監(jiān)督、標準和政策發(fā)展等核心領域的科學研究，并推動藥物研發(fā)創(chuàng)新。FDA 還成立了監(jiān)管科學和創(chuàng)新卓越中心（Centers of Excellence in Regulatory Science and Innovation， CERSI）[18]，與學術機構的緊密合作，通過創(chuàng)新的研究、培訓和科學交流來促進監(jiān)管科學的發(fā)展。

隨著制藥行業(yè)國際化進程的加快，以及國內(nèi)新興制藥技術的應用，為應對目前以及將來面臨的監(jiān)管上的挑戰(zhàn)，建議加強監(jiān)管科學的學科建設，積極學習和吸收國內(nèi)外先進的行業(yè)技術和監(jiān)管理念，積極開展藥品監(jiān)管的熱點、重點、難點問題的研究，系統(tǒng)地培養(yǎng)監(jiān)管科學不同研究方向的人才，為今后將會面臨的挑戰(zhàn)提前做好知識和人才的儲備。建設3～5家藥品監(jiān)管科學研究基地、啟動一批監(jiān)管科學重點項目、推出一批藥品審評與監(jiān)管新制度、新工具、新標準、新方法是我國提出的藥品監(jiān)管科學行動計劃的三大重點任務。為深化中藥監(jiān)管科學研究合作 服務支持中藥傳承發(fā)展，2019年6月27日，國家藥監(jiān)局與中國中醫(yī)科學院、北京中醫(yī)藥大學簽署中藥監(jiān)管科學研究合作協(xié)議，成立了中藥監(jiān)管科學研究中心（研究院）[19]?？梢钥闯觯覈言诓季直O(jiān)管科學的學科建設工作，建議省級藥監(jiān)部門也要加快深度參與藥品監(jiān)管學科建設工作的步伐。

5 “藥品關鍵共性技術服務平臺”建設

面對國際上各種新興技術的沖擊，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)正面臨轉(zhuǎn)型升級的機遇和挑戰(zhàn)，監(jiān)管機構同樣面臨人員知識和技能更新不及時的考驗。為服務行業(yè)發(fā)展，加強監(jiān)管人員能力提升，促進國內(nèi)外高水平科研院所和監(jiān)管機構開展戰(zhàn)略合作，協(xié)同各類新興技術聯(lián)盟、協(xié)會等機構，共同構建面向社會的藥品關鍵共性技術服務平臺[20]。一方面，助力國內(nèi)企業(yè)對新興技術的吸收轉(zhuǎn)化，為企業(yè)面臨的新興技術和國際最新監(jiān)管要求的挑戰(zhàn)提供技術服務，營造充滿活力的科研創(chuàng)新環(huán)境，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新和良性發(fā)展。另一方面，緊跟國際潮流，加快監(jiān)管人員知識更新，加強對醫(yī)藥行業(yè)新興技術的理解，以便更好地滿足技術革命、行業(yè)創(chuàng)新的監(jiān)管新要求。

6 結語

科學技術的進步對藥品監(jiān)管帶來新要求，為應對不斷出現(xiàn)的新要求，持續(xù)服務創(chuàng)新，加強藥品監(jiān)管，開展對藥品監(jiān)管科學的研究刻不容緩。結合藥品監(jiān)管和科學技術要求，我國已正式開始實施藥品監(jiān)管科學行動計劃。探討我國在新形勢下藥品監(jiān)管科學的研究方向，加強藥品監(jiān)管部門和學術機構等的合作研究，以期在做好新時代藥品監(jiān)管工作的同時，在服務醫(yī)藥行業(yè)方面也能發(fā)揮積極作用。

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