黃寧宇，劉 洋，于 浩，江宇泳，杜宏波

（1．國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)師資格認證中心，北京 100029；2．河北大學附屬醫(yī)院質量控制辦公室，保定 071000；3．首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結合二科，北京 100015；4．北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院脾胃病科/感染科，北京 100700）

由EB 病毒感染引發(fā)的肝臟炎癥稱為EB 病毒性肝炎。EB 病毒是嗜肝病毒外最常見的肝炎病因之一[1]。本課題組前期調查資料顯示，北京地壇醫(yī)院在2011 年1 月—2013 年1 月期間的住院病例中，EB 病毒感染性肝炎是繼急性乙型肝炎、未分型肝炎、戊型肝炎、藥物性肝損傷后第5 位急性肝損傷病因。文獻復習提示，成人EB 病毒性肝炎臨床報道較少，其疾病規(guī)律仍欠清晰，有必要對此類患者的臨床特征及臨床診療規(guī)律進行研究。

1 資料與方法

1.1 納入標準 2011 年1 月—2013 年1 月北京地壇醫(yī)院住院部收治的診斷為EB 病毒性肝炎患者。同時需要滿足以下至少1 項EB 病毒感染標準：1）血清或肝組織EBV-DNA 陽性。2）組織或外周血中發(fā)現EBER-1 陽性細胞。3）抗EB-IgM 陽性，或抗VCA-IgM 陽性，或抗VCA-IgG ≥5120，抗EAIgG≥640 中任一陽性[2]。年齡14～80 歲之間，男女不限；治療時間超過3 d，有前后肝功能復查結果者。1.2 排除標準 正在服用可能影響肝臟功能的藥物者。存在基礎肝病或有其他可能影響肝臟功能的疾?。ㄈ绾喜⒓甭愿窝祝４嬖谄渌赡苡绊懠膊∨R床表現的基礎疾病者（如HIV 感染）。

1.3 研究方案與數據統(tǒng)計 本研究采用單一中心回顧性隊列研究方案，epidata 3．1 建立數據庫，SPSS 22．0 進行統(tǒng)計分析。對納入患者的基線特征、臨床表現、檢驗指標、治療預后等進行分析。其中符合正態(tài)分布的計量資料采用均數加減標準差進行描述，其數據比較采用t 檢驗，其他資料分別采用計數等方式對應處理；為直觀展示部分指標的異常程度，本研究引入損傷指數概念，即以特定指標參考范圍的中位數作為基準值，將目標人群相應指標的均數與該基準值進行比較，獲得的倍數作為損傷指數。如谷丙轉氨酶（ALT）正常參考值為19～40 U/L，所研究人群平均轉氨酶水平為393 U/L，其損傷指數為393÷（19+40）/2=13．3 提示目標人群ALT 平均水平為正常人群平均水平的13．3 倍。

2 結果

2.1 一般情況 總計篩查患者149 名，符合納入標準者44 名。其中，平均年齡24．5 歲，最小15 歲，最大65 歲。男女比例為23∶21，無明顯性別差異；學生26 人，以大學生為主。本組患者未顯示明確季節(jié)流行特征，其發(fā)病時間較為分散，未見典型冬春發(fā)病規(guī)律。按照月份分布的發(fā)病人次比例見圖表1。

表1 患者發(fā)病的月份分布

2.2 臨床表現 基于病歷主訴及查體信息，共提取高頻臨床表現21 個，分布情況見圖1。

圖1 主要臨床表現及其出現頻率

發(fā)熱、咽痛、扁桃體腫大、乏力、淋巴結及肝脾腫大是最為常見的臨床表現。

病原學檢查情況, 通過抗EB-IgM 陽性診斷的患者為40/44（89．9%），另外4 例通過抗VCA-IgM及EBV-DNA 確診。44 例患者中21 例進行了嗜異凝集試驗，4 例陽性，陽性率19%。

2.3 肝損害特征 肝生化檢查中，按照損傷指數排列，ALT、谷草轉氨酶（AST）、直接膽紅素水平（DBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）是上升最為突出的指標。該特征提示，EB 病毒性肝炎容易導致肝實質損害及輕度膽汁淤積。此外，乳酸脫氫酶（LDH）升高在嗜肝病毒性肝炎中較少見，考慮與EBV 誘導的淋巴細胞活躍增殖有關。肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）升高提示伴有心肌損傷。2.4 血常規(guī)特征 血細胞檢查中，異形淋巴細胞的異常升高最為突出。此外CD8+T 細胞的升高、淋巴細胞的升高以及單核細胞的升高均較明顯；與此相反的是中性粒細胞及CD4+T 細胞有下降。

表2 肝生化檢查特點

表3 血常規(guī)特征

2.5 影像學 部分患者表現為肝臟增大（12/44），脾臟增大更為常見（31/44）。由于本組資料彩超報告多為描述性信息，缺乏客觀測量值，故未進一步進行統(tǒng)計分析。本組病例中，未見脾臟破裂者，亦未見典型膽囊水腫者。

3 治療方案

44 例患者28 例僅接受對癥支持及保肝治療。另有16 例接受抗病毒治療；其中泛昔洛韋1 例，更昔洛韋10 例，阿昔洛韋5 例，伐昔洛韋1 例。7 例患者進行了中醫(yī)證候觀察及中藥辨證治療，其中2 例同時接受了抗病毒治療。

4 臨床結局

4.1 疾病轉歸評價方法 本課題專家組基于臨床主要癥狀（食欲、咽痛、體力）評價、體溫、血象及肝功能4 方面指標制定了轉歸評價標準。1）痊愈標準：臨床主要癥狀有改善，體溫正常3 d 且末次血常規(guī)、肝功能復常。2）好轉標準：臨床主要癥狀有改善，體溫雖未正常，但低于38 ℃超過3 d；血常規(guī)中淋巴粒細胞比例不高于50%；肝功能檢查有好轉趨勢，末次檢查ALT 及AST 低于正常值3 倍以下。3）未愈標準：臨床主要癥狀有改善，但未達到好轉標準未愈。4）惡化標準：臨床主要癥狀無改善或惡化，且體溫、血常規(guī)及肝功能等指標較入院時有加重。截止出院時，痊愈患者5 例，好轉37 例，未愈1 例，惡化1 例。其中惡化患者診斷為亞急性肝衰竭。

4.2 病程與住院時間 44 名患者平均住院時間為15 d，平均病程24 d。其中對癥治療組平均住院日12．7 d，抗病毒治療組19．3 d，抗病毒治療組住院時間較長，但無明顯統(tǒng)計學差異，P=0．127。兩組基線數據雖無顯著性差異，但抗病毒組白細胞及淋巴細胞水平較高，但其谷丙轉氨酶水平及總膽紅素水平較低。

5 討論

EBV 是值得重視的肝損害病原 由于中國經濟生活條件的迅速提高，五型嗜肝病毒所致肝炎的發(fā)病率已經開始明顯下降[3-4]。而急性肝炎患者中，非傳染性肝炎及非嗜肝病毒肝炎發(fā)病率則相對提升。本課題組的前期調查中，EB 病毒性肝炎占全部收治急性肝炎患者的4．7%，位列第5。這可能與衛(wèi)生條件改善后，EB 病毒感染時間后延[5]，診出率提升以及缺乏特異性免疫預防措施有關。值得注意的是，排除病例中兼有HIV 感染者共有5 例，其中3 例為HIV 感染的首次診斷。由于EB 病毒性肝炎既往多作為傳染性單核細胞增多癥的肝損害分支進行討論，其本身的臨床特征及規(guī)律并不清晰，需要臨床更多重視及觀察研究。

EB 病毒性肝炎的獨特臨床表現及機制：1）流行病學特征本組成人患者平均年齡24．5 歲，大學生較多，季節(jié)特征不明顯，發(fā)病高峰及低谷似乎與學業(yè)規(guī)律有關。由于EB 病毒容易在口咽部及陰道上皮繁殖，唾液及陰道分泌物是重要的帶毒體液[6]。應重點關注口腔及性接觸在成人EB 病毒性肝炎傳播中的流行病學意義。2）臨床特征：EB 病毒性肝炎的肝損害特征與常見病毒性肝炎類似，但發(fā)熱、淋巴結（或扁桃體、脾臟）腫大、淋巴及單核細胞異常升高是其特殊臨床表現。其中，異形淋巴細胞升高與乳酸脫氫酶（LDH）升高具有特殊提示價值。EB病毒的感染具有泛嗜性與特嗜性共存的特性。作為一種皰疹病毒，EBV 對CD21（-）的上皮及近上皮來源細胞（如肝細胞）具有感染能力，gp85/gp25/gp42復合物在其中發(fā)揮了關鍵作用。活化的CTL 細胞可對染毒肝細胞發(fā)起免疫攻擊，這一過程與嗜肝病毒感染情況較為近似，因此其生化損傷特征也較為相似。同時EBV 借助病毒囊膜上的gp350/220，可對B細胞為代表的CD21（+）細胞具有特殊感染能力且能誘導細胞異常增殖。在本組患者中，以異型淋巴細胞、淋巴細胞及單核細胞增高為特征的血象發(fā)生率高達100%。LDH 升高與淋巴細胞高增殖狀態(tài)有關。

EB 病毒性肝炎的抗病毒治療策略由于EB 病毒感染狀態(tài)以及與免疫系統(tǒng)交互導致病變過程的復雜性，其抗病毒治療目前存在較多爭論，尚未達成共識[7]。課題組認為以增殖性改變，如T 細胞異常激活和類血液病樣表現為主的患者，抗病毒療效通常較差。而在組織損傷為主的病變中（如肝炎），抗病毒治療具有較肯定臨床效果。通常在重癥化傾向患者中進行抗病毒治療。目標患者應達到下述條件中的至少1 項：1）患者日最高體溫＞39 ℃超過3 d。2）白細胞計數大于15×109/L 超過3 d。3）總膽紅素＞171 μmol/L。EB 病毒性肝炎的抗病毒藥物通常會選擇核苷類抗藥物，如更昔洛韋、伐昔洛韋等。課題組認為急性期抗病毒治療可以迅速抑制病毒復制，減少病毒誘發(fā)的免疫損傷，加速臨床痊愈過程。異形淋巴細胞升高，即代表由EB 病毒誘導的特異性免疫已經建立，故抗病毒治療不會增加疾病的慢性化。由于急性期患者體內多處于免疫亢進狀態(tài)，故此時一般不選擇干擾素進行治療。EB 病毒性肝炎的抗病毒療程缺少研究，由于該病多為急性過程，一般選擇血清EBV-DNA 陰轉、血常規(guī)中淋巴細胞比例復常、體溫復常及肝功能恢復至輕度肝炎水平[8]2 周以上為停藥指征，對于慢性EB 病毒感染則應做進一步研究。

EB 病毒性肝炎的預后一般認為，免疫正常人群的EB 病毒感染多呈急性自限性過程，但EB 病毒型肝炎的長期預后尚不明確。本組患者中有42 例表現為急性自限性過程，1 例患者加重為肝衰竭，1 例患者好轉出院后因格林巴利綜合征再次入院。筆者主管的患者中，有2 例在半年復查時，仍有疲勞癥狀，檢查其血清EBV-DNA 仍然為陽性。由于EB 病毒慢性感染與鼻咽癌[9]、胃癌[10]、霍奇金淋巴瘤[11]等多種腫瘤有關，也有報道與肝癌[12]發(fā)生有關。因此EB 病毒性肝炎的長期預后仍然值得研究與關注。

中醫(yī)藥是治療病毒感染的重要手段，傳統(tǒng)溫病學理論是多種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病發(fā)展規(guī)律的高度概括。地壇醫(yī)院在抗擊SARS、手足口及甲型H1N1 流感過程中多次發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢并取得良好療效。在本組患者中，EB 病毒性肝炎表現出了較典型的溫病傳變特征，其疾病過程較符合衛(wèi)氣營血規(guī)律：早期病邪從上焦肺衛(wèi)而起，多以咽痛為典型表現；此后，迅速入營化熱，出現惡心、嘔吐、尿黃、肝脾區(qū)疼痛等中焦?jié)駸岜憩F；重者出現熱毒入血，肝腎衰敗的肝瘟表現；輕者熱退黃減，食欲漸增等邪退表現。在EB 病毒性肝炎的治療，應該以傳統(tǒng)溫病學理論為指導，同時也可結合現代藥理研究結果。近年來為防控EBV 感染相關腫瘤，對部分中草藥進行了體外抗病毒篩選[13]，其中黃芪[14]、綠茶[15]、大青葉、葛根、藕節(jié)等中藥及部分中藥復方[16]表現了一定的病毒抑制潛力，可作為專藥選擇使用。在觀察的7 例患者中，中醫(yī)藥在改善消化道癥狀，加快肝功能的恢復并穩(wěn)定退熱方面具有一定療效，但需要嚴謹的對照試驗以證實。

EB 病毒性肝炎是當前值得關注的肝炎類型，雖然臨床以急性自限性過程為主，但也可以出現重癥及慢性化病例，遠期甚至可能誘發(fā)肝癌，其臨床發(fā)展規(guī)律仍有待于進一步觀察。抗病毒治療和中醫(yī)藥綜合治療，可能有助于改善EB 病毒性肝炎的臨床過程及預后，但其內在規(guī)律仍欠清晰。本研究針對成人EB 病毒性肝炎的臨床特征、抗病毒治療規(guī)律及中醫(yī)診療規(guī)律做了初步探索，相關觀點還需要更加嚴謹的研究進行探索，不足之處請同道斧正。