王悅虹 張如卉

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，肺癌的治療已由化療、靶向時(shí)代進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作為二線治療已使驅(qū)動(dòng)基因陰性的部分晚期非小細(xì)胞肺癌的5年生存期延長(zhǎng)超過了3倍，給患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存獲益[1-2]。然而，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）不容忽視，irAEs可影響免疫治療的順利進(jìn)行，小部分嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至具有致死性，因此臨床醫(yī)生了解irAEs及其處理策略非常重要?，F(xiàn)筆者從irAEs的發(fā)生機(jī)制及特征、肺癌ICIs治療相關(guān)irAEs的概況、嚴(yán)重及難治性irAEs的診治3個(gè)方面作一述評(píng)。

1 irAEs的發(fā)生機(jī)制及特征

ICIs目前主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑。ICIs并不直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是使被抑制的T細(xì)胞功能恢復(fù)從而起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。irAEs發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，現(xiàn)主要認(rèn)為有以下幾方面原因：（1）活化的T細(xì)胞攻擊正常組織，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)[3]。（2）增強(qiáng)體液免疫，使機(jī)體原來(lái)存在的一些自身抗體如甲狀腺球蛋白抗體的表達(dá)增高，此與免疫相關(guān)性甲狀腺炎的發(fā)生相關(guān)；（3）一些炎性細(xì)胞因子分泌增加：如IL-17在Ipilimumab所致的結(jié)腸炎患者中明顯升高，與免疫相關(guān)性腸炎的發(fā)生相關(guān)。（4）CTLA-4異位表達(dá)引起的細(xì)胞毒反應(yīng)：正常垂體細(xì)胞可表達(dá)CTLA-4，CTLA-4抑制劑與CTLA-4結(jié)合可增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這可能是免疫相關(guān)性垂體炎發(fā)生的原因。

ICIs作用機(jī)制與化療和靶向治療不同，因此irAEs有其獨(dú)特的特征：（1）幾乎可累及全身各個(gè)器官或組織；（2）具有瘤種異質(zhì)性，即同一ICIs在不同瘤種其irAEs的毒性譜有差異；（3）PD-1/PD-L1抑制劑與CTLA-4抑制劑所導(dǎo)致的irAEs不良反應(yīng)譜及嚴(yán)重程度不同：前者更多引起肺炎、甲狀腺功能減退、關(guān)節(jié)痛、白癜風(fēng)等，而后者更多見的是腸炎、垂體炎、皮疹等；CTLA-4抑制劑的≥3級(jí)的irAEs高于PD-1/PD-L1抑制劑；（4）大部分i－rAEs具有可逆性，且程度較輕，≥3級(jí)的irAEs發(fā)生率在10%左右[4]；（5）irAEs與預(yù)后的相關(guān)性目前尚存在爭(zhēng)議，前瞻性研究曾報(bào)道了PD-1單抗治療6周內(nèi)不出現(xiàn)irAEs患者的臨床獲益與出現(xiàn)irAEs的患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]，而近期也有研究顯示PD-1單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的irAEs發(fā)生率與臨床獲益成正相關(guān)[6-7]；（6）irAEs的發(fā)生時(shí)間具有較大的時(shí)間跨度，幾乎可貫穿免疫治療全過程。

2 肺癌ICIs治療irAEs的概況

因同一ICIs在不同腫瘤中其不良反應(yīng)譜有差異，因此本文對(duì)肺癌的irAEs進(jìn)行了分析和闡述。目前國(guó)際上在肺癌治療領(lǐng)域已獲批的ICIs包括PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab，而目前CTLA-4抑制劑單獨(dú)使用尚沒有肺癌適應(yīng)證。本文對(duì)來(lái)自以上ICIs治療的多項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分析顯示，因作用機(jī)制不盡相同，PD-1及PD-L1抑制劑的irAEs譜有所不同[8]。

2.1 PD-1抑制劑irAEs 來(lái)自Nivolumab和Pembrolizumab的多項(xiàng)臨床研究表明：PD-1抑制劑在晚期肺癌治療中常見不良反應(yīng)有：疲勞（8%～16%）、乏力（10%～12%）、食欲減退（6%～14%）、腹瀉（4%～14%）、皮疹（7%～13%)、惡心（5%～10%）、發(fā)熱（5%～10%）、甲狀腺功能減退（4%～12%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（4%～8%）、肝功能異常（3%～8%）、肺炎（4%～7%）及關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛（4%～5%）等。3級(jí)以上常見不良反應(yīng)有：嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、肺炎、腹瀉及結(jié)腸炎等。少見不良反應(yīng)有：貧血、甲狀腺炎、腎炎、垂體炎、自身免疫性肝炎、胰腺炎、1型糖尿病、脫發(fā)、粒細(xì)胞減少、心臟毒性及血小板減少等，發(fā)生率常＜1%[9-14]。

2.2 PD-L1抑制劑irAEs 來(lái)自Atezolizumab及Durvalumab的臨床研究表明：PD-L1抑制劑常見不良反應(yīng)有：食欲減退（26%～37%）、呼吸困難（20%～28%）、疲勞（20%～27%）、惡心（18%～25%）、發(fā)熱（16%～17%）、乏力（10%～19%）、腹瀉（7%～20%）、關(guān)節(jié)痛（12%～15%）、骨骼肌疼痛（11%～13%）、失眠（13%）、便秘（5%～17%）、水腫（9%）、皮疹（5%～9%）及貧血（6%～12%）等。甲狀腺功能減退（5%～9%）、周圍神經(jīng)炎（3%～4%）等相對(duì)少見，肺炎（2%～4%）的發(fā)生率低于PD-1抑制劑。3級(jí)以上常見不良反應(yīng)有：呼吸困難（3%～7%）、貧血（1%～3%）及肺炎（1%）等。少見不良反應(yīng)有：味覺障礙、白細(xì)胞減少、結(jié)腸炎、自身免疫性肝炎、脫發(fā)及血小板減少等[15-17]。

2.3 肺癌ICIs聯(lián)合治療irAEs

2.3.1 PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑irAEs 來(lái)自Nivolumab或Pembrolizumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，與ICI單藥治療相比，雙免疫聯(lián)合治療所致irAEs增加，主要表現(xiàn)為：乏力（27%～50%）、皮膚不良反應(yīng)（31%～37%）、食欲減退（11%～33%）、腹瀉（11%～33%）、甲狀腺功能減退（17%～22%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（10%）、關(guān)節(jié)痛（7%～17%）、肺炎（3%～17%）、甲狀腺炎（9%）、腎上腺皮質(zhì)功能減退（2%～8%）、低鈉/鉀血癥（3%）及肺栓塞（3%）等。3級(jí)以上常見不良反應(yīng)有：肺炎、急性腎損傷及結(jié)腸炎[18-19]。

2.3.2 ICIs聯(lián)合化療irAEs 來(lái)自Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab聯(lián)合化療的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，ICIs聯(lián)合化療組較單純化療組不良反應(yīng)增加，發(fā)生率＞10%的不良反應(yīng)有：乏力、皮疹、腹瀉、嘔吐、貧血及甲狀腺功能減退等。3級(jí)以上不良反應(yīng)有：貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少及肺炎等[20-22]。

2.3.3 ICIs聯(lián)合EGFR-TKI irAEs 目前不推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合小分子靶向藥EGFR-TKI治療，兩者聯(lián)用發(fā)生嚴(yán)重irAEs的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：包括免疫性肺炎、免疫性腸炎及免疫性肝炎等，亦有因irAEs致死的報(bào)道[23-24]。

3 嚴(yán)重及難治性irAEs的診治

對(duì)于irAEs的處理目前國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)指南和共識(shí)發(fā)布，如ESMO、ASCO、NCCN、CSCO等。總的治療原則是根據(jù)CTCAE 4.03版進(jìn)行分級(jí)治療。1、2級(jí)irAEs推薦局部或口服類固醇激素治療，而3、4級(jí)irAEs除停止ICIs治療外，需靜脈使用較大劑量類固醇激素、療效不佳者使用免疫抑制劑。大部分irAEs具有可逆性且能良好控制。但少部分患者臨床表現(xiàn)嚴(yán)重或不能通過類固醇激素有效控制，屬于危重或難治型，這些患者可能因大劑量或長(zhǎng)時(shí)間激素治療繼發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)、或因irAEs未控制或原發(fā)腫瘤進(jìn)展等原因危及生命。因此，對(duì)于嚴(yán)重及難治性irAEs的處理是目前臨床診療的難點(diǎn)。

3.1 免疫相關(guān)性肺炎 最常表現(xiàn)為肺間質(zhì)損傷，其中急性間質(zhì)性肺炎及彌漫性肺泡損傷綜合征是其中最危重的類型。其他如機(jī)化性肺炎和肉瘤樣肺肉芽腫病等肺部病變，進(jìn)展相對(duì)緩慢，但需與感染或原發(fā)病肺癌的進(jìn)展進(jìn)行鑒別。與惡性黑色素瘤相比，肺癌患者更易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎甚至3級(jí)及以上免疫相關(guān)性肺炎[25]。接受過放療及具有肺病基礎(chǔ)疾病，特別是間質(zhì)性肺病的患者發(fā)生率更高[26]。3級(jí)及以上免疫相關(guān)性肺炎建議收住入院，靜脈類固醇激素治療[推薦甲基強(qiáng)的松龍1～4mg/（kg·d）或其他等效藥物]，若對(duì)激素治療不敏感者可加用免疫抑制劑治療，如英夫利西單抗、嗎替麥考酚酯或環(huán)磷酰胺。重癥及難治性免疫相關(guān)性肺炎的病死率較高，原因與irAEs難以控制及繼發(fā)嚴(yán)重感染相關(guān)，因此推薦激素治療的同時(shí)使用廣譜抗生素。細(xì)胞因子拮抗劑如IL-6受體抑制劑如Tocilizumab等與激素早期配伍使用可能成為新的治療趨勢(shì)[27]。

3.2 消化系統(tǒng)irAEs

3.2.1 肝臟irAEs 3級(jí)以上肝臟irAEs發(fā)生率約1%～2%，需與活動(dòng)性病毒性肝炎鑒別。治療原則是建議永久停用ICIs，靜脈使用類固醇激素、嗎替麥考酚酯和他克莫司。療效不佳時(shí)，建議?？浦委煛＜に?zé)o效時(shí)應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）治療，不推薦英夫利昔單抗治療。在危重和難治的肝臟irAEs處理中已經(jīng)有應(yīng)用IL-6受體抑制劑、抗CD20單抗成功的病例報(bào)道[27]。

3.2.2 胃腸irAEs 以腹瀉和結(jié)腸炎為主要表現(xiàn)，因其有引起潰瘍性結(jié)腸炎等自身免疫性消化系統(tǒng)性疾病的可能，3級(jí)以上嚴(yán)重irAEs必須采取積極住院處理，使用類固醇激素治療。對(duì)于難治性腸道irAEs首先需排除巨細(xì)胞病毒和難辨梭狀芽孢桿菌等繼發(fā)感染，如激素治療效果不佳，必要時(shí)快速升級(jí)至英夫利昔單抗或α4β7整合素拮抗劑維多珠單抗[28]，還可以使用IL-6抑制劑、IL-1抑制劑、IL-17單抗、IL-23單抗及IL-12單抗[27]。最新研究報(bào)道用糞菌移植成功治療難治性ICIs相關(guān)結(jié)腸炎的案例，提示調(diào)節(jié)腸道菌群的干預(yù)方法可用于改善ICIs相關(guān)結(jié)腸炎[29]。

3.3 腎臟irAEs 常表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎（ATIN），其它還包括免疫性腎小球疾病、血栓性微血管?。═MA）、微小病變性腎病、免疫復(fù)合物腎小球腎炎和ICIs引起的藥物性狼瘡腎等[30]。建議對(duì)伴急性腎損傷的患者進(jìn)行仔細(xì)的病因評(píng)估，如病情變化或影響重要藥物使用決策時(shí)，應(yīng)積極進(jìn)行腎活檢。建議對(duì)于3級(jí)腎臟irAEs永久停用ICIs，監(jiān)測(cè)肌酐和尿蛋白，予類固醇激素治療，若1周后仍＞2級(jí)可考慮加用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素，英夫利西單抗及嗎替麥考酚酯等，4級(jí)irAEs危及生命者需腎臟替代治療[31]。

3.4 心臟irAEs 主要有心肌病變、心包炎、心律失常及瓣膜病變等，心臟irAEs發(fā)生率較低，但是具有高致死性特點(diǎn)，以心肌炎最為常見[32]。2018年3月Lancet雜志報(bào)道了101例確診的ICIs相關(guān)重癥心肌炎患者（發(fā)病率約0.06%～1%），這些患者心肌組織中見大量T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，提示免疫炎癥為其主要發(fā)病機(jī)制。一旦發(fā)生嚴(yán)重心臟irAEs，病死率高達(dá)46%。大部分患者在ICIs治療早期發(fā)生心肌炎，中位發(fā)病時(shí)間為27d[33]。重癥心肌炎患者應(yīng)立即終止使用ICIs，早期啟動(dòng)大劑量糖皮質(zhì)激素治療。若激素治療24h癥狀無(wú)改善，可考慮加用免疫抑制劑如嗎替麥考酚酯、他克莫司或英夫利昔單抗等。對(duì)中重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利昔單抗[34]。近期有文獻(xiàn)報(bào)道用抗CD52單抗-阿侖單抗清除外周血T細(xì)胞治愈難治性心肌炎的病例[35]。目前有用CTLA-4激動(dòng)劑阿巴西普抑制T細(xì)胞的輔刺激信號(hào)通路治療難治性心肌炎和用ATG治療成功的個(gè)案報(bào)道[36-37]。但由于安全性問題，這些藥物使用時(shí)應(yīng)充分評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

3.5 皮膚irAEs 免疫相關(guān)皮膚嚴(yán)重irAEs罕見，目前報(bào)道皮膚嚴(yán)重irAEs有Stevens-Johnson綜合征、伴嗜酸性粒細(xì)胞增多、大皰性皮炎、系統(tǒng)癥狀的藥疹及中毒性表皮壞死松解癥[38]，一些皮膚改變?nèi)玢y屑病、紫癜性皮疹等也可呈危重和難治性[39]。嚴(yán)重皮膚irAEs需永久停藥，使用類固醇激素治療[40]，文獻(xiàn)報(bào)道顯示硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、四環(huán)素類抗生素和煙酰胺等可以作為有效的類固醇激素替代藥物。對(duì)嚴(yán)重銀屑病使用抗TNF-α、IL-1阻斷劑、抗 IL-23和抗IL-12單抗已有成功的報(bào)道，皮膚血管炎的治療推薦用抗CD20單抗[27]。

3.6 血液系統(tǒng)irAEs

3.6.1 貧血 包括自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和再生障礙性貧血，診斷時(shí)均需排除藥物、蟲蛇咬傷、細(xì)菌、病毒感染等導(dǎo)致的溶血性貧血。AIHA報(bào)道較多，男女比例相當(dāng)，以Nivolumab更為常見。一經(jīng)確診，建議永久停用ICIs，需要類固醇激素治療，如無(wú)效或惡化給予免疫抑制劑，如抗CD20單抗、免疫球蛋白、環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯等，大部分表現(xiàn)為重度貧血者需要輸血支持[41]。再生障礙性貧血建議使用造血生長(zhǎng)因子，ATG聯(lián)合環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺等治療;建議對(duì)難治性患者給予血小板受體激動(dòng)劑艾曲波帕和支持治療。

3.6.2 免疫性血小板減少癥（ITP） 晚期腫瘤患者出現(xiàn)血小板減少比較常見，診斷ITP前需排除如感染、腫瘤進(jìn)展及其他藥物相關(guān)血小板減少原因。大部分ITP出現(xiàn)即為3～4級(jí)，需停用ICIs，盡快開始糖皮質(zhì)激素治療，必要時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白。治療失敗可予利妥昔單抗、艾曲波帕或二線免疫抑制藥物如環(huán)孢素、硫唑嘌呤及脾切除治療[42-43]。

3.6.3 中性粒細(xì)胞減少癥 較為罕見，幾乎均為個(gè)案報(bào)道，以依匹單抗最多見，納武單抗及帕博利珠單抗次之。粒細(xì)胞減少發(fā)生為3～4級(jí)，患者均永久停用ICIs，使用皮質(zhì)激素和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療[44]。

3.6.4 獲得性血友病 3級(jí)以上毒性反應(yīng)，需永久停止使用ICIs，根據(jù)Bethesda法檢測(cè)抑制物的表達(dá)水平選擇凝血因子替代治療，給予類固醇激素聯(lián)合抗CD20單抗、利妥昔單抗治療，如果繼續(xù)惡化給予環(huán)孢素或其他免疫抑制劑[44]。

3.7 內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs 內(nèi)分泌irAEs多為遲發(fā)型，最常見的irAEs為甲狀腺功能異常，亦有垂體炎、腎上腺皮質(zhì)功能減退及自身免疫性糖尿病酮癥酸中毒的報(bào)道[45-46]。腫瘤患者接受免疫治療前后應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能及垂體功能檢查，尤其是既往有自身或家族免疫性疾病的患者更應(yīng)重視。一旦確診應(yīng)使用激素替代療法，比如缺乏ACTH者用氫化可的松，甲狀腺功能減退患者可給予甲狀腺激素治療，甲狀腺功能亢進(jìn)患者可給予抗甲狀腺藥物治療等。但如出現(xiàn)垂體增大導(dǎo)致占位癥狀和腎上腺危象等內(nèi)分泌急癥時(shí)，應(yīng)立即停用ICIs并需要專科醫(yī)生參與診治[47]。

3.8 神經(jīng)系統(tǒng)irAEs

3.8.1 重癥肌無(wú)力 3級(jí)以上irAEs建議永久停用ICIs，類固醇激素治療，避免使用可能加重肌無(wú)力的藥物，如β-受體阻滯劑、喹諾酮類、氨基糖苷類及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等，治療效果不佳時(shí)可使用免疫球蛋白或血漿置換。

3.8.2 無(wú)菌性腦膜炎 3級(jí)以上irAEs建議永久停用ICIs，在腦脊液結(jié)果明確以前，經(jīng)驗(yàn)性給予阿昔洛韋或無(wú)環(huán)鳥苷抗病毒及抗生素治療。確診后建議類固醇激素治療，可聯(lián)合免疫球蛋白。如果病情進(jìn)展或出現(xiàn)自身免疫性腦病，可給予抗CD20單抗或者血漿置換。

3.8.3 格林巴利綜合征 2級(jí)以上irAEs均需永久停止ICIs，密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和呼吸功能。建議免疫球蛋白或者血漿置換，連續(xù)5d。應(yīng)用類固醇激素并逐漸調(diào)整劑量。對(duì)疼痛患者，給予非阿片類藥物治療疼痛[48]。

3.9 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)/骨骼/肌肉irAEs

3.9.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)irAEs 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣irAEs分級(jí)最高為3級(jí)，目前尚未出現(xiàn)危及生命的致死性irAEs。建議暫停ICIs，使用4～6周類固醇激素，如果癥狀無(wú)改善可給予其他免疫抑制劑，如甲氨喋呤、柳氮磺胺嘧啶或來(lái)氟米特等。亦可在激素適量應(yīng)用療效不佳時(shí)推薦首選使用IL-6抑制劑托珠單抗或英夫利昔單抗。嚴(yán)重或難治性關(guān)節(jié)炎使用IL-1抑制劑、IL-6抑制劑、抗IL-17單抗、抗TNF-α單抗、抗IL-23和抗IL-12單抗及Janus激酶抑制劑均可有效控制，并可縮短整體用藥周期[27]。

3.9.2 肌炎或肌痛 2級(jí)以上irAEs需停止ICIs，立即用類固醇激素治療。對(duì)于重癥和難治性的病例應(yīng)考慮肌肉活檢，可考慮給予靜脈免疫球蛋白及血漿置換，各大指南/共識(shí)均未推薦免疫抑制劑治療[49]。

3.10 眼irAEs 可表現(xiàn)為葡萄膜炎、鞏膜炎等。3級(jí)以上irAEs原則上應(yīng)永久停用ICIs，但可根據(jù)發(fā)病的嚴(yán)重程度、前期對(duì)ICIs治療的獲益以及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)，謹(jǐn)慎選擇少部分患者恢復(fù)ICIs治療。3～4級(jí)毒性反應(yīng)均應(yīng)于開始類固醇激素治療前請(qǐng)眼科會(huì)診，根據(jù)建議使用局部或全身激素治療[3]。

4 結(jié)語(yǔ)

irAEs的發(fā)生可貫穿于免疫治療的全過程，及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是關(guān)鍵，多學(xué)科合作診治非常重要。對(duì)于irAEs的治療目前仍存在許多問題，需要進(jìn)一步研究探索，如糖皮質(zhì)激素不敏感患者的免疫抑制劑的選擇、免疫抑制劑使用時(shí)機(jī)和使用時(shí)間、免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素等等，期待未來(lái)對(duì)irAEs的進(jìn)一步深入的研究。