王守一 李大魯 劉昆 胥雷

雙膦酸鹽被廣泛用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等疾病的治療和預防[1]。雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）是該藥最難處理的不良反應之一[2]，難以愈合的死骨暴露是其典型臨床表現(xiàn)。BRONJ 的治療目前尚無統(tǒng)一標準。根據(jù)AAOMS 推薦的原則，早期（0、I 期）采用抗生素等保守治療，晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手術治療[3]，多數(shù)患者可獲得良好的療效。但由于病變周圍軟硬組織愈合能力較差，術后偶爾會出現(xiàn)刀口開裂的情況，臨床一般采用沖洗換藥的方法，直至創(chuàng)面自行愈合。但該方法療程較長，有時需要再次手術清創(chuàng)縫合。我院近期對1 例刀口開裂患者使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏處置，效果較好，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，67 歲，以“左上頜骨反復發(fā)炎1年半”前來就診。1年半前因缺失行固定義齒修復，隨后義齒上方牙齦反復腫痛不適。3 個月前，拍片發(fā)現(xiàn)該固定橋組織面有金屬毛刺損傷牙槽粘膜，遂將橋體部分截除，保留前后基牙。2 個半月前自覺左上頜后牙區(qū)牙齦有“咸味”偶伴“腥臭味”液體溢出，被發(fā)現(xiàn)原處粘膜糜爛，牙槽骨壞死缺損松動。外院醫(yī)師將其拔除，并行“死骨刮除”，術后10d刀口開裂，給予康復新液局部濕敷，效果不明顯。2014年患者因“前列腺癌”于腫瘤科以醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑及比卡魯胺片治療。1 個月后原發(fā)灶及肺部病灶消失，為預防雌激素療法造成的骨質(zhì)疏松以及腫瘤骨轉(zhuǎn)移，給予患者唑來膦酸注射治療，每月1 次，2年半后停藥。患者有高血壓病史20年余，無糖尿病、冠心病史。術前可見烤瓷冠修復，遠中可見牙槽骨潰瘍面，約13mm×8mm×9mm，內(nèi)壁呈死骨樣，深褐色，表面少量膿血性分泌物，探診質(zhì)硬，無明顯疼痛，牙齦輕度紅腫。CBCT示遠中頜骨凹陷性缺損，周圍見骨壞死區(qū)，約20mm×13mm×14mm，內(nèi)有數(shù)塊稍高密度影，邊界清楚。

我們參照Ramaglia 等[4]根據(jù)Meta 分析得出的建議，先以抗菌藥物進行了兩周的保守治療，予其注射頭孢呋辛鈉1.0g ivdrip tid，甲硝唑氯化鈉注射液0.5g ivdrip tid，復方氯己定含漱液20ml 含漱bid，直至暴露死骨表面無明顯膿性分泌物滲出，周圍軟組織紅腫疼痛癥狀消失。隨后全麻下手術：①徹底切除死骨，直至出現(xiàn)新鮮出血且顏色質(zhì)地正常的骨組織；②因牙根位于死骨區(qū)，為避免死骨殘留繼發(fā)感染，將其一起拔除；③軟組織充分減張以完全關閉創(chuàng)面。術后繼續(xù)給予注射用頭孢呋辛鈉1.0g ivdrip tid 1 周，創(chuàng)面無感染跡象。術后10d 拆線。

術后2 周患者訴手術創(chuàng)口有咸味分泌物。檢查見左上頜術區(qū)有一小裂口，長約5mm，可探及骨面，骨質(zhì)呈黃白色，探診深度5mm，牙齦輕度紅腫。按壓頰側(cè)有少量無色微混濁液體溢出，并有輕壓痛。以雙氧水及生理鹽水交替沖洗裂口頰側(cè)齦袋，每日1 次，同時囑患者口服阿莫西林膠囊及甲硝唑維B6片。3d 后分泌物有所減少；1 周復查探診深度仍為5mm。針對這一情況，我們根據(jù)科室討論意見，再次沖洗后，以鹽酸米諾環(huán)素軟膏（派麗奧）自齦袋底部進行灌注，其后幾日未做處理。1 周復診，裂口處可見軟膏殘留，按壓頰側(cè)已無分泌物溢出。頰側(cè)探診深度約1mm。沖洗裂口，灌入少量鹽酸米諾環(huán)素軟膏與牙齦相平。再1 周復診，裂口已愈合，無法探及骨面，周圍軟組織顏色質(zhì)地均正常。隨訪1年，患者手術部位外觀正常，無任何不適感。

2 討論

本例患者所用的唑來膦酸為目前該類藥物中骨親和力最強，作用時間最長[5]，破骨細胞抑制作用最強的一種[6]。BRONJ 可無誘因自然發(fā)生[7]，但創(chuàng)傷、感染性因素[8]以及類固醇等藥物的使用可大大增加其發(fā)生風險[9]。本例患者不良修復體的損傷及拔牙操作促進了BRONJ 的發(fā)生。

我們認為本次死骨刮除后產(chǎn)生的凹陷創(chuàng)面無法對粘膜采取有效加壓措施，形成了口袋樣死腔；雙膦酸鹽可影響組織內(nèi)血管的形成，抑制內(nèi)皮細胞的生長[7]，使組織修復能力和抗感染能力大大降低，進而導致了不易愈合的刀口開裂發(fā)生。每天的局部沖洗可以臨時清除腔隙內(nèi)的食物殘渣和表面的細菌，但無法獲得持續(xù)抗菌效果，同時也無法促成粘膜和骨面的物理貼合。為了彌補上述不足，我們選擇牙周科常用藥—鹽酸米諾環(huán)素軟膏（鹽酸二甲胺四環(huán)素），它能阻止細菌蛋白合成而發(fā)揮廣譜抗菌作用，還能明顯抑制膠原酶的活性，有效作用時間長達7d[10]。該藥物軟膏有較大的粘性，可保持粘膜與骨面的貼合狀態(tài)。

我們使用鹽酸米諾環(huán)素軟膏腔內(nèi)灌注后，創(chuàng)面迅速愈合，也免去了頻繁的沖洗換藥工作。由于相關病例較少，本方法在處理刀口開裂方面的可靠性有待于進一步驗證。但該例患者臨床特點典型，處置過程具有可重復性，希望能對其他醫(yī)師有參考價值。