郭簡寧，齊聰，李萍，王燕

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、北京市中醫(yī)研究所、銀屑病中醫(yī)臨床基礎研究北京市重點實驗室，北京 100010）

隨著生命科學的發(fā)展，醫(yī)者們認識到神經(jīng)免疫調節(jié)在生命活動中發(fā)揮著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和免疫系統(tǒng)之間存在一種相互協(xié)調的雙向交流，CNS與交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）同時向免疫系統(tǒng)提供信號，可使機體在經(jīng)受外界病原微生物攻擊后保持健康的狀態(tài)。研究表明，CNS通過3條途徑影響免疫應答：①通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸釋放糖皮質激素；②通過SNS神經(jīng)支配所有淋巴器官并且釋放去甲腎上腺素（Nor-epinephrine，NE）和多巴胺（Dopamine，DA）等神經(jīng)遞質；③通過迷走神經(jīng)的炎性反應[1]。乙酰膽堿受體和腎上腺素受體等神經(jīng)遞質受體在巨噬細胞、樹突狀細胞、

T細胞和其他免疫細胞上表達，并且促進神經(jīng)免疫調節(jié)應答[2]，這些受體是神經(jīng)系統(tǒng)作用于免疫細胞的物質基礎；同時免疫細胞可合成和釋放神經(jīng)遞質，包括乙酰膽堿、DA和其他兒茶酚胺等[3]。隨著研究深入，為銀屑病等精神免疫性疾病的發(fā)病機制及治療思路帶來新的啟發(fā)，由此，筆者對近幾年研究結果進行梳理，綜述神經(jīng)免疫調節(jié)在銀屑病發(fā)病中的作用。

1 銀屑病與精神心理因素

銀屑病是一種以角質形成細胞過度增殖、分化為特征，并有遺傳特性的炎癥性皮膚疾病，其臨床典型表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，且皮損呈對稱分布，精神變化、情緒緊張可加重病情。銀屑病在自然人群中的患病率為0.1%～3%[4]，國內外均有增高趨勢。

銀屑病不僅是一種自身免疫性疾病，也屬于心身疾病范疇，臨床研究表明，銀屑病伴發(fā)的焦慮癥往往與抑郁癥并存，導致患者情緒改變、睡眠質量差、自殺等一系列嚴重后果，進一步影響患者生活質量，使銀屑病遷延不愈或惡化[5]。針對銀屑病患者出現(xiàn)的精神心理問題給予適當?shù)男睦懑煼梢杂兄诩膊〉闹委?。Breuer等[6]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者給予改善精神心理狀態(tài)的藥物和特殊療法有一定的治療效果。

2 神經(jīng)-免疫調節(jié)在銀屑病發(fā)病機制中的作用

2.1 神經(jīng)遞質與銀屑病發(fā)病密切相關 近些年研究證實，緊張、焦慮及應激反應可引起CNS神經(jīng)遞質分泌增加，通過灰質后角中間神經(jīng)元與外周感覺神經(jīng)連接，導致皮膚感覺神經(jīng)纖維分泌的神經(jīng)遞質增加[7]，而切斷周圍神經(jīng)，皮損癥狀會得到改善。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康皮膚相比，銀屑病患者皮損處神經(jīng)纖維絲的數(shù)量增加，神經(jīng)分布密度增大，P物質（SP）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、神經(jīng)生長因子（NGF）等神經(jīng)遞質分泌增多，提示銀屑病皮損中神經(jīng)遞質分泌水平升高，與神經(jīng)元異?；罨嚓P[8]。因此，神經(jīng)元異?；罨?，皮損中神經(jīng)遞質分泌水平升高與銀屑病皮膚炎性反應的發(fā)生密切相關，而其如何激發(fā)炎性反應，是銀屑病發(fā)病的重要病理環(huán)節(jié)，也是潛在治療靶點。

研究表明，神經(jīng)遞質對免疫細胞的活化是銀屑病發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)之一。目前已知在銀屑病發(fā)病機制中起重要作用的細胞有：樹突狀細胞（DCs）、輔助性T 細胞 1（Th1）、Th17、角質形成細胞（KCs）等。生物原胺類和肽類等神經(jīng)遞質，以及傷害神經(jīng)元參與免疫細胞的活化，免疫細胞被活化后，分泌白細胞介素（IL）12、IL-23、IL-17 等細胞因子，在局部產(chǎn)生“細胞因子風暴”，進一步刺激KCs異常增殖，使表皮增生，聚集中性粒細胞等炎性細胞，引發(fā)了炎性細胞在局部浸潤，導致銀屑病樣皮損[9]。

2.1.1 生物原胺類 DA、NE、腎上腺素（E）和5-羥色胺（5-HT）等與銀屑病發(fā)病相關。Moynihan等[10]發(fā)現(xiàn)在銀屑病發(fā)展過程中，焦慮、抑郁等不良應激反應可使下丘腦中的促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）轉運到腦垂體前葉，分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），ACTH進一步釋放腎上腺皮質醇；同時SNS受到刺激后釋放NE，腎上腺皮質醇和NE共同作用于巨噬細胞，使其分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-1和IL-6，這些細胞因子放大銀屑病的炎性反應，銀屑病惡化或遷延不愈會使這些炎性因子水平升高，并通過腦屏障或迷走神經(jīng)到達大腦，與CRH發(fā)生作用，引起疲勞、發(fā)熱和嗜睡等不良反應，加重抑郁癥，形成惡性循環(huán)。

若銀屑病病人伴發(fā)抑郁癥，導致5-HT分泌增多，促進KCs增殖，且5-HT作為炎性介質可刺激并激活T細胞。其將T細胞聚集到皮膚炎性反應部位，增強巨噬細胞對T細胞的激活[11]。5-HT2B受體激活后，可抑制DCs對Th1和Th17的激活，抑制TLR7/8所誘導的促炎細胞因子和趨化因子的分泌[12]。Thorslund等[13]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，應用5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）治療銀屑病，可減少系統(tǒng)性銀屑病治療的需要。

2.1.2 肽類 與銀屑病相關的肽類神經(jīng)遞質有：SP、CGRP和血管活性腸肽（VIP）等。早期研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者局部損傷和心理緊張，可導致局部神經(jīng)末梢釋放SP，引起銀屑病皮損的發(fā)生和加重。SP通過與樹突狀細胞上的SP受體NK-1R結合，增強DCs的抗原提呈作用，同時刺激DC成熟，增加共刺激分子和黏附分子的表達，上調IL-23、IL-12的表達[14]。此外，NK-1R激動劑通過抑制CREB1/TORC2通路，減少DCs分泌IL-10，從而對IL-12產(chǎn)生負反饋調節(jié)[15]。此外，SP可促進T細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，T細胞受到刺激后，自身也會產(chǎn)生SP，并上調NK-1R 表達[14]。

CGRP是一種可影響抗原呈遞細胞（APC）的神經(jīng)肽，其通過抑制細胞因子的產(chǎn)生來調節(jié)NF-κB信號通路的激活，在銀屑病發(fā)病機制中起到重要作用。Mikami等[16]發(fā)現(xiàn)CGRP可調控DCs產(chǎn)生IL-12，抑制Th1細胞的分化。CGRP可通過對血管內皮細胞（ECs）的作用，來調節(jié)朗格漢斯細胞（LC）的抗原呈遞能力，進而對T細胞免疫功能產(chǎn)生影響[17]。神經(jīng)元可誘導KCs增殖，導致表皮厚度增加，而通過抑制CGRP的表達，可逆轉這一現(xiàn)象；同時在皮膚模型中，體內CGRP可增強角化細胞增殖、增加表皮厚度，說明CGRP在調節(jié)表皮形態(tài)形成中起關鍵作用[18]。Ward等[19]發(fā)現(xiàn)，去除KC-Tie2轉基因銀屑病小鼠的神經(jīng)后，可降低CD11c+DC和CD4+T細胞數(shù)量、降低表皮厚度、減少IL-23分泌，減輕皮膚炎性反應；向去神經(jīng)支配的轉基因小鼠中注射SP和CGRP受體激動劑，可加重銀屑病樣皮損和皮膚炎性反應；注射受體拮抗劑可減輕銀屑病樣皮損、逆轉炎性反應，強調了神經(jīng)遞質對免疫細胞作用在銀屑病發(fā)病中的影響。

2.1.3 傷害神經(jīng)元作用 除神經(jīng)遞質外，皮膚感覺纖維上的傷害神經(jīng)元也對銀屑病的發(fā)生發(fā)展有一定的影響。Riol-blanco等[20]在實驗中發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特誘導的銀屑病樣皮損的小鼠模型中，TRPV1皮膚傷害性神經(jīng)纖維與真皮樹突細胞（DDC）緊密接觸，并且DDC所分泌的IL-23對于銀屑病皮損的產(chǎn)生至關重要。TRPV1和NaV1.8傷害感受器通過與DDC相互作用，調節(jié)IL-23/IL-17途徑，從而誘導DDC 產(chǎn)生 IL-23，IL-23 作用于 IL-23R+γδT17 細胞，以誘導IL-17F和IL-22分泌，促使中性粒細胞和單核細胞的募集以驅動銀屑病樣皮膚炎性反應。而Pinho-Ribeiro等[21]發(fā)現(xiàn)Th17細胞和γδT細胞可通過IL-17A的釋放和神經(jīng)元IL-17RA的信號傳導，反向對傷害感受器神經(jīng)元致敏化。

3 干預神經(jīng)免疫調節(jié)可治療銀屑病

除了精神心理治療對銀屑病有一定治療作用外，大量文獻報道干預神經(jīng)免疫調節(jié)亦可治療銀屑病。Zhu等[22]收集了11例關于去除神經(jīng)支配改善銀屑病的病例報道，為上述觀點和銀屑病神經(jīng)免疫調節(jié)機制提供有力的臨床證據(jù)。Ward等[19]向神經(jīng)支配完整的KC-Tie2轉基因小鼠中注射SP和CGRP受體拮抗劑，這些神經(jīng)遞質受體拮抗劑可改善銀屑病樣皮損并減輕皮膚炎性反應；注射受體激動劑加重皮損及炎性反應，證明阻斷神經(jīng)遞質治療銀屑病的可行性。

有趣的是，筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)臨床中使用IL-17和TNF-α生物制劑對銀屑病伴抑郁癥進行治療[23]，通過調節(jié)細胞因子水平，影響神經(jīng)遞質分泌，如NE、5-HT和DA等，從而對銀屑病及所伴發(fā)的精神類疾病起到“一舉兩得”的治療作用。在一項對980例患者的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，2年的時間里服用抗TNF-α生物制劑治療銀屑病的患者抑郁和失眠減少了47%[24]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-a拮抗劑依那西普、阿達利馬單抗和英夫利昔單抗治療銀屑病的生物制劑，在治療抑郁癥療效顯著[25-26]。但是，據(jù)報道IL-17抑制劑Brodalumab的使用增加患者自殺傾向[27-28]。綜上所述，神經(jīng)免疫調節(jié)可能是銀屑病發(fā)病的重要因素和未來治療的潛在靶點。

4 小結

銀屑病患者所產(chǎn)生的焦慮、抑郁和應激等心理問題，引起CNS神經(jīng)遞質分泌增加，經(jīng)過神經(jīng)傳導，使得皮膚感覺神經(jīng)元異?；罨⑦^度分泌神經(jīng)遞質，神經(jīng)遞質活化激活DCs和T細胞等釋放多種細胞因子，刺激KCs異常增殖，表皮增生，引發(fā)炎性細胞局部浸潤，導致銀屑病樣皮損[29]；同時各類細胞因子可促進感覺神經(jīng)元的活化，調節(jié)神經(jīng)遞質的產(chǎn)生，從而加大對銀屑病相關免疫細胞的活化作用，最終形成惡性循環(huán)，導致皮損炎性反應持續(xù)存在，遷延不愈。因此，打破“外周神經(jīng)元活化→銀屑病相關免疫細胞異?；罨毎蜃语L暴→外周神經(jīng)元活化”這一惡性循環(huán)，阻斷整個炎性反應級聯(lián)反應，可達到治療銀屑病的作用。

如今銀屑病仍是醫(yī)學界難以解決的問題，其發(fā)病機制中有多種因素參與，隨著基礎臨床試驗研究的深入，神經(jīng)免疫調節(jié)的研究成果對于臨床治療銀屑病、研發(fā)新藥物、新療法和開辟科研新思路有極大的幫助。