陳宏錦 潘曉茜 高平進(jìn),2 阮承超,2

自2000年以來(lái)，全球肥胖人數(shù)急劇升高，兒童肥胖已高達(dá)1億，而在成年人中甚至高達(dá)6億，且在各個(gè)國(guó)家肥胖人數(shù)還在不斷升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有400萬(wàn)人死于與肥胖相關(guān)的疾病，其中心血管疾病占到三分之二[1]，尤其腹部脂肪的堆積會(huì)大大增加心血管疾病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。肥胖患者中脂肪組織通常表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞體積的增大以及功能障礙，同時(shí)伴有巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，也就是大家所熟知的白色脂肪組織具有的特點(diǎn)[4]。而人體中還存在一種棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），由棕色脂肪細(xì)胞以及基質(zhì)血管成分（stromal vascular fraction，SVF）組成，是哺乳動(dòng)物非顫栗產(chǎn)熱的關(guān)鍵部位，具有分泌功能，同時(shí)SVF中的多種成分也起著各樣的作用，其中SVF中干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)更是讓脂肪組織無(wú)論是在基礎(chǔ)研究還是臨床研究的地位進(jìn)一步提高了。BAT含量雖然少，但近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)其在維持心血管穩(wěn)定上有重要意義，而且其作為應(yīng)對(duì)肥胖以及代謝相關(guān)疾病一個(gè)新的治療靶點(diǎn)受到了研究者們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。本文回顧了BAT自發(fā)現(xiàn)以來(lái)在人體及動(dòng)物模型上的相關(guān)研究進(jìn)展，論述了其與心血管損傷的相關(guān)性。

一、棕色脂肪組織

（一）棕色脂肪組織的發(fā)現(xiàn)與位置

早在1551年，瑞士自然學(xué)家Konrad Gessner 首次在土撥鼠的肩胛部發(fā)現(xiàn)BAT，當(dāng)時(shí)僅被當(dāng)做是與其冬眠相關(guān)的腺體。直到20世紀(jì)初，BAT 才漸漸被視為發(fā)育成熟且明確的組織。最早報(bào)道過(guò)人類(lèi)BAT的是Shinkishi Hatai，他于1902年研究人類(lèi)胚胎時(shí)驚訝地發(fā)現(xiàn)胚胎中存在一種腺體，它在位置、結(jié)構(gòu)、外形與之前提過(guò)的低等哺乳動(dòng)物冬眠相關(guān)的腺體很相近。Hatai 當(dāng)初已經(jīng)對(duì)其在胸鎖乳突肌和斜方肌處發(fā)現(xiàn)的BAT形態(tài)做了較為準(zhǔn)確的描述，“多邊形小葉”“富含血供”“豐富的無(wú)髓神經(jīng)纖維”[5]。由于研究的限制，當(dāng)時(shí)對(duì)人BAT的研究主要源于對(duì)尸體的解剖，Heaton 等[6]發(fā)現(xiàn)BAT 主要位于以下部位：（1）頸部或者腋窩；（2）腎周/腎上腺；（3）大血管和氣管周?chē)?。嬰幼兒的肩胛部（嚙齒類(lèi)動(dòng)物BAT的主要部位）也發(fā)現(xiàn)一片菱形的BAT。在嬰幼兒中BAT 大約占總體重的2﹪～5﹪，而在成年人中BAT 僅占0.05﹪～0.1﹪。隨著年齡的增長(zhǎng)，雖然人體BAT的含量會(huì)逐漸下降，但人體特定區(qū)域仍會(huì)一直存有。且有研究者發(fā)現(xiàn)，生活在寒冷環(huán)境下個(gè)體BAT的含量相對(duì)較高[7-9]。但是由于缺乏有效的非介入手段，對(duì)BAT 體內(nèi)的研究受到了很大的限制，所以在一段時(shí)期內(nèi)，人們?cè)趯?duì)健康人體中的BAT分布與含量以及其相關(guān)作用的研究上受阻。直到正電子發(fā)射斷層顯像/X 線技術(shù)層成像儀（PET/CT）的應(yīng)用，讓人們對(duì)BAT的研究重新燃起了興趣。2009年三篇發(fā)表在NEJM 上的報(bào)道同時(shí)證實(shí)了在健康人體中存在著有功能活性的BAT，其位置與以往尸檢中所確認(rèn)的位置相符[10-12]。Virtanen 等[10]研究發(fā)現(xiàn)在5位參與者中，在冷刺激下其頸旁和鎖骨上區(qū)域的葡萄糖攝取量增加15倍。Cypess 等[11]也發(fā)現(xiàn)BAT 在女性中比男性更為豐富。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人的BAT 并非單獨(dú)存在，而是摻雜在白色脂肪組織當(dāng)中[13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物的脂肪組織存在棕色化的過(guò)程，即在一定的刺激下，如冷刺激、β 腎上腺素以及其他一些藥物，白色脂肪組織中會(huì)出現(xiàn)棕色樣脂肪細(xì)胞，這種特殊類(lèi)型的脂肪細(xì)胞也被稱(chēng)為米色脂肪細(xì)胞[14-15]。

（二）BAT 功能

1.BAT的產(chǎn)熱功能：BAT自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，就被認(rèn)為與產(chǎn)熱有著密切聯(lián)系[5]，直到20世紀(jì)60年代初才被實(shí)驗(yàn)證實(shí)BAT可在交感神經(jīng)的作用下調(diào)節(jié)產(chǎn)熱，冷刺激下非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱正是通過(guò)刺激交感神經(jīng)促進(jìn)BAT 產(chǎn)熱[16]。棕色脂肪細(xì)胞中富含線粒體，有著很強(qiáng)的氧化活性，在線粒體內(nèi)膜存在解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）[17]。UCP1是BAT特異性標(biāo)記基因UCP1所表達(dá)的蛋白，由2個(gè)32 kD 亞基組成的二聚體，在線粒體內(nèi)膜上形成質(zhì)子通道，內(nèi)膜胞質(zhì)側(cè)的H+可經(jīng)此通道返回線粒體基質(zhì)，使氧化磷酸化解偶聯(lián)而不合成ATP，質(zhì)子濃度梯度儲(chǔ)存的能量以熱能形式釋放[18]。因此BAT 可通過(guò)糖、脂代謝增加產(chǎn)熱，在一定意義上可以加速體內(nèi)儲(chǔ)存能量的消耗。Rothwell 等[19]在實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)大鼠的BAT含量在過(guò)量飲食（高脂高糖的食物）的條件下會(huì)增加，并且增加產(chǎn)熱，他們認(rèn)為相對(duì)于遺傳相關(guān)的、下丘腦相關(guān)的或藥物誘導(dǎo)的肥胖，飲食所導(dǎo)致的肥胖是有諸多好處的。此外，上述提及的米色脂肪細(xì)胞，在一般情況下，UCP1表達(dá)量較低，而在寒冷、飲食、藥物等誘導(dǎo)下其UCP1表達(dá)量提高，增加其能量的代謝[20]。

2.BAT的分泌功能：除了參與產(chǎn)熱作用之外，BAT作為一種分泌器官的作用逐漸引起大家的重視。在此之前，人們發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織可以分泌多種物質(zhì)，如脂肪因子、炎癥因子等，但這些由白色脂肪組織分泌的因子在BAT 中卻鮮有表達(dá)，這就可能讓研究人員們錯(cuò)誤地認(rèn)為BAT的分泌功能較弱[18]。如今發(fā)現(xiàn)，許多來(lái)源于BAT的分子，如第一批被證實(shí)的成纖維細(xì)胞因子21（FGF21）、白介素-6（IL-6）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（NRG4）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（VEGFA）等，將通過(guò)旁分泌或自分泌的方式參與BAT的產(chǎn)熱、血管生成以及白色脂肪組織棕色化等過(guò)程[21]。近年來(lái)，有研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)蛋白組學(xué)分析的方法對(duì)BAT進(jìn)行研究，為探索新的棕色組織脂肪因子提供了有效手段[22]。白色脂肪組織與BAT分泌因子的不同可能與白色脂肪組織起源于血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（Pdgfr-α+）的前體細(xì)胞，而B(niǎo)AT來(lái)源于平滑肌樣前體細(xì)胞有關(guān)[23]。在目前證實(shí)來(lái)源于BAT的細(xì)胞因子中，它們主要作用于不同組織或者靶器官?gòu)亩鸬奖Ｗo(hù)或者調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的作用，例如FGF21被證實(shí)對(duì)心臟具有明顯的保護(hù)作用[24]；骨形態(tài)發(fā)生蛋白8b（BMP8b）和NRG4 參與神經(jīng)-血管的重構(gòu)[25]；CXC 趨化因子配體蛋白14（CXCL14）和生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）參與機(jī)體抗炎過(guò)程[26-27]。到目前為止，對(duì)BAT分泌功能的認(rèn)識(shí)仍不完全，對(duì)于新的棕色脂肪因子的發(fā)現(xiàn)與作用特點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

3.SVF的作用：BAT是由棕色脂肪細(xì)胞與SVF組成，SVF是多種成分的總稱(chēng)，里面含有多種細(xì)胞成分，如內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等[28]。除了這些以外，在2001年有研究人員首次證實(shí)了SVF中存在具有多分化潛能的干細(xì)胞，后經(jīng)規(guī)范化命名之后，統(tǒng)一稱(chēng)為脂肪組織來(lái)源的干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ASCs）[29-30]。據(jù)研究，ASCs 相較于骨髓來(lái)源的干細(xì)胞（marrow-derived stem cells，MSCs），在刺激條件下，更傾向于朝著內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞甚至心肌細(xì)胞的方向分化，而且可以分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和瘦素等促血管生成因子，具有優(yōu)越的血管生成能力[31-34]。這使ASCs 成為再生細(xì)胞的另一大重要來(lái)源，尤其是為心血管系統(tǒng)在細(xì)胞再生治療方面開(kāi)辟了一條新道路。而且有研究報(bào)道，ASCs來(lái)源的外泌體可能與血管再生、心臟功能的發(fā)揮有關(guān)聯(lián)[35]。

二、BAT與心血管疾病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的相關(guān)調(diào)查顯示，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是如今全世界死亡的主要因素，且每年超過(guò)1 770萬(wàn)人死于CVD[36]。而肥胖與心血管之間的關(guān)系自從上世紀(jì)開(kāi)始就受到了廣泛關(guān)注，大量流行病學(xué)調(diào)查顯示肥胖是心血管疾病重要的決定因素，尤其在青少年中更是如此，有數(shù)據(jù)顯示無(wú)論是否伴有代謝性問(wèn)題的肥胖，都被視為一種疾病狀態(tài)，與健康人群相比，肥胖人群心血管疾病的發(fā)生率及死亡率也顯著提高[37-38]。其中超過(guò)75﹪的高血壓是由肥胖直接導(dǎo)致的[39]。也有大量研究報(bào)道肥胖人群中存在包括左室擴(kuò)大、左室肥厚在內(nèi)的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常等一系列問(wèn)題[40-42]。有研究表明，在肥胖人群中BAT的活性會(huì)降低[43]。作為一種與能量代謝密切相關(guān)的組織，BAT的減少會(huì)促使代謝底物的堆積，從而誘發(fā)各種生理異常。早在20世紀(jì)末，Cittadini 等[44]用敲除BAT的轉(zhuǎn)基因小鼠研究BAT與心血管之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除BAT 之后，其能量消耗會(huì)減少，體溫也會(huì)降低，而且這類(lèi)缺失BAT的小鼠在過(guò)量攝食條件下更易肥胖。最主要的是在缺少BAT的情況下，除了會(huì)出現(xiàn)以往所提及的肥胖與胰島素抵抗等情況之外，這些小鼠會(huì)明顯出現(xiàn)心血管上的表現(xiàn)，如血壓升高、伴有心室重構(gòu)和間質(zhì)組織增生的左室肥厚。Richard 等[45]在對(duì)443例患者調(diào)查隨訪后得到的臨床研究數(shù)據(jù)中也指出BAT活性與血管炎癥、心血管疾病事件發(fā)生呈現(xiàn)負(fù)性關(guān)系。接下來(lái)研究者們所要面臨的問(wèn)題是BAT 具體是如何參與到心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中的。隨著對(duì)ASCs的研究深入，如今ASCs 在臨床上已被用于心臟組織的再生，血管的生成以及缺血的預(yù)防[46]。

（一）BAT與血管損傷

血管損傷是指血管受到體內(nèi)外機(jī)械或化學(xué)刺激后出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)破壞、功能紊亂，其中動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈瘤作為人類(lèi)最為普遍與兇險(xiǎn)的兩大疾病，受到很大關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥的過(guò)程，主要包括脂質(zhì)的積累、炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、氧化應(yīng)激以及新生血管的形成等[47]。傳統(tǒng)認(rèn)為肥胖者血液中低密度脂蛋白含量的增加，沉積于管壁上被巨噬細(xì)胞吞噬，而后形成泡沫細(xì)胞是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵步驟[48]。近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成最早是由于內(nèi)皮功能的損傷，這與脂肪細(xì)胞釋放的促炎因子導(dǎo)致的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)[49-50]。而B(niǎo)AT 則可以改善這個(gè)過(guò)程。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)用β 腎上腺素能受體激動(dòng)劑刺激脂肪棕色化，使BAT含量增高可以減少高脂血癥小鼠高膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[51]。有研究發(fā)現(xiàn)BAT的功能紊亂會(huì)導(dǎo)致其線粒體功能的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致氧化物酶體增殖激活受體共激活因子1（PGC-1α）合成的減少，而血管壁上NO作用的發(fā)揮依賴(lài)于PGC-1α的功能，這就導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能受到損害，加重血管損傷[52]。同時(shí)，PGC-1α 對(duì)線粒體的生物合成及功能發(fā)揮有極大作用，與端粒功能障礙、DNA 損傷、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，可負(fù)性調(diào)控血管衰老[53-54]。此外，在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究當(dāng)中，有團(tuán)隊(duì)將微小RNA（microRNA，miRNA）成員之一的miR-324-5p作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的特異性生物標(biāo)志物，隨著疾病的發(fā)展，其含量也會(huì)升高，在給予ASCs來(lái)源的外泌體之后，可以限制miR-324-5p的增長(zhǎng)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[55]。

動(dòng)脈瘤是一種常見(jiàn)而又異常兇險(xiǎn)的血管疾病，在發(fā)病后會(huì)進(jìn)行性擴(kuò)張，破裂后具有極高的死亡率，目前仍缺乏較為有效的內(nèi)科治療手段，其中以腹主動(dòng)脈瘤較為多見(jiàn)。目前認(rèn)為動(dòng)脈瘤由于血管平滑肌細(xì)胞的減少、基質(zhì)的降解以及炎癥細(xì)胞在血管周?chē)?rùn)而表現(xiàn)出中外膜變薄[56]。肥胖會(huì)增加心血管相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，很大一部分原因是動(dòng)脈瘤的形成[57]。有研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)增加血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的動(dòng)脈瘤形成，而且會(huì)加劇血管周?chē)奘杉?xì)胞的浸潤(rùn)和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、IL-6、趨化因子等促炎因子的表達(dá)。他們?cè)谘芯繒r(shí)發(fā)現(xiàn)胸主動(dòng)脈處的脂肪組織含有更多的BAT，而腹主動(dòng)脈周?chē)嗟陌咨窘M織，最后他們認(rèn)為肥胖之所以會(huì)增加腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生率，并非由于血中膽固醇濃度、脂蛋白分布以及胰島素抵抗的改變導(dǎo)致，而是由于BAT的減少導(dǎo)致其對(duì)炎癥細(xì)胞的趨化作用增加，并增加促炎因子釋放[58]。Dowal 等[59]發(fā)現(xiàn)BAT 可以抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，后來(lái)有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這與BAT分泌的細(xì)胞因子密不可分，一方面，BAT來(lái)源的CXCL14 能夠招募具有抗炎功能的M2型巨噬細(xì)胞，另一方面通過(guò)分泌GDF15作用于M1型巨噬細(xì)胞，抑制其促炎活性，從而共同對(duì)血管起到保護(hù)作用[26-27]。

（二）BAT與心臟損傷

心力衰竭作為各類(lèi)心臟損傷的終末狀態(tài)，是由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的一種臨床綜合征，是一種進(jìn)展性疾病，最初可由于各種原因?qū)е碌男募p害，導(dǎo)致心室充盈和射血能力受損，表現(xiàn)為漸進(jìn)性心室重構(gòu)。心力衰竭是心血管疾病最嚴(yán)重階段，死亡率高，預(yù)后不良。近年來(lái)有研究表明脂肪細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子參與心臟疾病的調(diào)節(jié)[60]。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)手術(shù)去除BAT 之后，心臟的重構(gòu)會(huì)加劇。如上述提及過(guò)的FGF21，作為首批被證明BAT 可分泌的細(xì)胞因子，它對(duì)心臟有很強(qiáng)的保護(hù)作用，后續(xù)有研究證實(shí)BAT 上腺苷A2A受體可介導(dǎo)其表達(dá)FGF21，進(jìn)而減輕心臟損傷[61]。也有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除UCP1的小鼠在給予心臟損傷操作時(shí)會(huì)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的心肌損傷、纖維化、心室重構(gòu)等情況，存活率明顯下降，而將有功能的BAT 移植到該類(lèi)小鼠體內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)心臟損傷并提高生存[62]，這也說(shuō)明了BAT 在心臟保護(hù)中起著重要作用。如前面提到的，BAT 功能障礙會(huì)導(dǎo)致PGC-1α 合成下降。在一些如高血壓、心梗后心力衰竭的心肌肥厚患者中發(fā)現(xiàn)，PGC-1α的降低會(huì)導(dǎo)致脂肪酸β 氧化和線粒體氧化功能的下降[63]。有研究表明其可能是通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子1-PGC-1α-氧化物酶體增殖物激活受體通路抑制核因子κB 促炎通路起到心臟保護(hù)作用[64]。此外，脂肪組織功能的障礙對(duì)多種心臟病變的影響在許多研究中均有提及[65]。

以往由于缺乏較為準(zhǔn)確的檢測(cè)手段來(lái)發(fā)現(xiàn)人體中存在的BAT，從而使BAT 在人類(lèi)心血管疾病甚至在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)上的作用被忽視，但在發(fā)現(xiàn)人類(lèi)脂肪組織棕色化的特性以及PET/CT的應(yīng)用后，驚喜地發(fā)現(xiàn)BAT 潛在的臨床價(jià)值。BAT的產(chǎn)熱作用有助于能量消耗，減少糖脂堆積，其分泌的血管保護(hù)的脂肪因子，使其有望成為一種的新的應(yīng)對(duì)心血管疾病以及肥胖的治療手段，同時(shí)ASCs的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用為心血管系統(tǒng)疾病的治療提供了強(qiáng)有力的幫助[66]。但對(duì)BAT 如何影響心血管疾病的具體機(jī)制認(rèn)識(shí)上仍不夠完善，需要進(jìn)一步的研究，相信在不久的將來(lái)能為心血管疾病的預(yù)防與治療開(kāi)辟一條新的道路。