高 川，徐麗娟，席健峰，姜良勇，周奎臣*

(1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，山東 濟(jì)寧 272001)

代謝綜合癥(Metabolic syndrome，MS)是以高血壓、向心性肥胖、血脂紊亂、糖尿病以及胰島素抵抗(IR)為主要病理特征的一組癥候群。目前認(rèn)為其主要與高血脂癥、高血壓、肥胖、遺傳因素、性別以及年齡等危險(xiǎn)因素相關(guān)[1]，亦與動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)相關(guān)疾病密切關(guān)聯(lián)。一氧化氮(Nitric oxide,NO)是參與維持代謝和心血管穩(wěn)態(tài)的多功能信號(hào)分子。NO也是一種有效的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑，其可以通過一氧化氮合酶(NOS)作用在底物L(fēng)-精氨酸的產(chǎn)物生成內(nèi)源性一氧化氮，進(jìn)而抑制代謝疾病的關(guān)鍵過程，防止機(jī)體形成代謝相關(guān)疾病甚至是MS。

1 NO與高血壓的關(guān)系

原發(fā)性高血壓患者的特征是微循環(huán)水平的內(nèi)皮功能障礙，因此大多數(shù)高血壓病人患有血管阻力加大的癥狀，主要來自血管重塑和小血管的內(nèi)皮功能障礙。高血壓相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙特征在于活性氧的異常產(chǎn)生物中(ROS)和血管減少NO的生物利用度。然而還有一些與之無關(guān)的因素使血管壁受損，包括抑制血小板粘附和聚集，白細(xì)胞粘附和遷移，平滑肌細(xì)胞增殖。因此，內(nèi)皮功能紊亂被認(rèn)為是促進(jìn)MS和相關(guān)心血管疾病的原因之一。

關(guān)于活性氧的潛在來源，在血管前臂輸注非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑使血管內(nèi)皮功能正常運(yùn)行和恢復(fù)NO的生物利用度。雖然這種改變記錄在幾個(gè)血管區(qū)水平上，包括冠狀動(dòng)脈和外周血管區(qū)，大多數(shù)人類可用數(shù)據(jù)都是通過體外離體評(píng)估微觀技術(shù)來計(jì)量前臂微循環(huán)(由孤立的評(píng)估和灌注前臂技術(shù))或孤立的小抗體動(dòng)脈。非常多令人信服的證據(jù)證明內(nèi)皮對(duì)于原發(fā)性高血壓患者受損前臂微循環(huán)中的激動(dòng)劑(即乙酰膽堿或緩激肽)存在依賴性舒張[2]。同時(shí)這種受損的血管反應(yīng)對(duì)于輸注NO合酶抑制劑是抗性的，因此證明了NO的生物利用度受損。

最近對(duì)原發(fā)性高血壓患者的孤立小血管關(guān)于兩種環(huán)氧合同工酶中哪一種主要有助于體內(nèi)活性氧的產(chǎn)生進(jìn)行了調(diào)查。這種小動(dòng)脈通常是孤立皮下脂肪的腹部活組織檢查區(qū)域，在外科手術(shù)過程中采取。在血管區(qū)的水平，環(huán)氧合酶-2抑制劑可以使內(nèi)皮依賴性得到改善，也部分恢復(fù)了一氧化氮的可用性，而環(huán)氧化酶-1抑制劑沒有任何效果。研究結(jié)果表明，糖尿病或高血壓介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙顯示出NO合成減少等特征。內(nèi)皮細(xì)胞中的氧化物合酶活性、平滑肌細(xì)胞中一氧化氮的敏感性降低和炎癥，所有這些都被證明是由非編碼的基因調(diào)控機(jī)制直接引起，這些結(jié)果表明NO與高血壓密切相關(guān)。

NO在臨床治療高血壓中也得到了應(yīng)用，在新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(PPHN)這一嚴(yán)重且可能致命的綜合征發(fā)病過程中，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)繼發(fā)性胎糞吸入綜合征、感染和先天性膈疝等其他疾病[3]。霧化吸入NO已被充分證明可用于治療PPHN，但30%的患者此療法無反應(yīng)。PPHN動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究表明了一系列方法的效果，包括重組人超氧化物歧化酶，L-瓜氨酸，Rho-激酶抑制劑和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑。研究人員得出結(jié)論指出，對(duì)于PPHN嬰兒霧化吸入NO是研究最多且唯一被批準(zhǔn)的肺血管擴(kuò)張劑療法。

2 NO與高脂血癥的關(guān)系

高脂血癥是由過量循環(huán)脂質(zhì)新陳代謝無序引起的。游離脂肪酸(FFA)水平升高和IR造成的內(nèi)皮功能障礙特征是NO生物活性下降和血管壁炎癥，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[4]。胰島素在刺激血管NO生成中起著重要作用，短期內(nèi)(血管活動(dòng)和抗血栓形成)影響和長期(平滑肌細(xì)胞生長和遷移抑制)的好處。血管舒張反應(yīng)性受損是血管IR的標(biāo)志，對(duì)脂質(zhì)循環(huán)病理生理學(xué)具有重要意義。

最近的研究表明[5]，高脂血癥和慢性系統(tǒng)性炎癥對(duì)正常的NO代謝和內(nèi)皮細(xì)胞功能不利。機(jī)體的內(nèi)皮素(ET)，Ang II ，同型半胱氨酸(Hcy)，晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)也都有促炎作用，參與MS的啟動(dòng)和發(fā)展。氧化應(yīng)激也會(huì)通過激活轉(zhuǎn)錄因子加劇炎癥，諸多原因均可能加大高脂血癥的發(fā)生概率，甚至引起不可逆轉(zhuǎn)的MS。內(nèi)源性NO擴(kuò)散到血管壁能激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷的增加(cGMP)產(chǎn)生和隨后激活cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)，后引起血管松弛，進(jìn)而促進(jìn)血管舒張。然而，在高脂血癥條件下，NO則可以導(dǎo)致sGC的偏向激活，導(dǎo)致循環(huán)產(chǎn)生肌苷一磷酸(cIMP)而不是cGMP，因此引發(fā)血管平滑肌收縮。這種過量的NO損害了血管收縮收縮反應(yīng)，增加了罹患MS的風(fēng)險(xiǎn)。此外，NO還參與機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞的損害和影響了AS的進(jìn)展，亦與一些心血管風(fēng)險(xiǎn)因素有一定聯(lián)系。

3 NO與糖尿病的關(guān)系

糖尿病當(dāng)前仍是全球慢性病和代謝病的巨大健康挑戰(zhàn)，尤其是在亞洲人口中，80%的糖尿病患者會(huì)罹患MS。人們普遍認(rèn)為，糖尿病患者常見的血管損傷是可歸因于葡萄糖誘導(dǎo)的血管細(xì)胞炎癥。長期的高血糖狀態(tài)使多元醇葡萄糖代謝途徑激活，增加血管損傷和神經(jīng)組織細(xì)胞中有毒物質(zhì)的積累。持續(xù)的高血糖導(dǎo)致上皮細(xì)胞功能障礙，致使促血管生成信號(hào)傳導(dǎo)故障和NO生成下降[6]。糖尿病與內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙有關(guān)，其潛在的病理機(jī)制包括糖代謝變化，胰島素信號(hào)通路損傷，氧化應(yīng)激和高級(jí)糖基化產(chǎn)物(AGEs)產(chǎn)生，所有這些都可以參與AS和高血壓的早期病理過程。有文獻(xiàn)報(bào)道稱，生理狀態(tài)下，胰島β細(xì)胞其合成的NO可介導(dǎo)葡萄糖引起的胰島素釋放。在健康的條件下，內(nèi)皮釋放血管擴(kuò)張劑，如NO，前列環(huán)素和緩激肽和一些血管收縮劑。釋放之間的平衡內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血管收縮劑和血管擴(kuò)張劑有幫助維持冠狀血管結(jié)構(gòu)。NO將胰島素水平和內(nèi)皮細(xì)胞維持在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)發(fā)揮了重要的作用。胰島素信號(hào)通路損傷導(dǎo)致血糖和血漿脂肪酸水平升高。高血糖會(huì)通過激活蛋白激酶C(PKC)介導(dǎo)的NADPH產(chǎn)生氧化酶和NO介導(dǎo)的eNOS解偶聯(lián)和抑制在SSer1177上的eNOS的磷酸化增加ROS的生成，也會(huì)導(dǎo)致NO生物利用度下降。 Hcy可以通過胰島素(Akt激活劑)誘導(dǎo)Ser1177上的eNOS去磷酸化和PKC抑制劑部分逆轉(zhuǎn)。糖尿病中發(fā)生的高血糖癥也可形成AGEs，隨后積聚在血管壁和減弱NO的生物活性。

高血糖癥是糖尿病的標(biāo)志，已被確定為MS代謝功能障礙疾病的關(guān)鍵原因之一。高葡萄糖水平導(dǎo)致多種生物化學(xué)修飾肌細(xì)胞，此類修飾包括增強(qiáng)的非酶促糖化，以及氧化還原電位改變，使蛋白激酶C(PKC)發(fā)揮作用[7]。此外，AMPK的激活被高血糖引起的ROS(mtROS)抑制，這為解決MnSOD(一種線粒體特異性抗氧化劑)的上調(diào)提供了可能?；加蠱S的患者和Ⅱ型糖尿病的患者，其內(nèi)皮細(xì)胞中mtROS含量升高可以使AMPK的作用得以發(fā)揮，支持AMPK的作用保護(hù)免受氧化應(yīng)激。因此，NO及NOS可能是一種新穎的通過改善治療糖尿病的治療靶點(diǎn)。

4 問題與展望

目前，NO在治療代謝相關(guān)疾病方面讓我們看到了希望。除了其正常的生理調(diào)節(jié)作用外，NO的調(diào)節(jié)能量代謝功能也是MS的一個(gè)主要因素。因此，其可以經(jīng)由內(nèi)皮細(xì)胞作為治療代謝疾病的潛力靶點(diǎn)，通過外源性結(jié)合以NO靶向自由基或補(bǔ)體用藥物，到達(dá)機(jī)體在NOS作用下釋放NO治療來解決MS的多因素發(fā)病機(jī)制?，F(xiàn)在的研究已證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的初級(jí)纖毛突出到血管腔中并且起到鈣(Ca)和NO信號(hào)傳導(dǎo)的作用。尚需更多的研究對(duì)高血壓，高血脂和AS進(jìn)行臨床干預(yù)，防止MS的疾病進(jìn)展。需要進(jìn)行大規(guī)模的篩查研究，包括潛在的藥物了解NO對(duì)代謝功能的影響是否會(huì)更好MS結(jié)局,甚至是改善或治愈。