張 敏，高 霞

早在百余年前，血脂異常與慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)的關(guān)系即得到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。CKD患者常伴有膽固醇(cholesterol,TC)增加、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)積聚以及高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低等血脂異常，CKD患者參與脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶活性顯著降低、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白和受體的減少以及尿毒癥毒素等均會導(dǎo)致血脂異常的發(fā)生。此前研究認(rèn)為血脂異常是CKD導(dǎo)致的，1982年，Moorhead等[1]首次提出了“脂質(zhì)腎毒性”的假說，認(rèn)為高脂血癥可引起腎臟疾病并參與其發(fā)生與發(fā)展。高脂血癥在誘導(dǎo)腎損害中起著重要作用，而腎損害反過來也影響著脂質(zhì)代謝。研究表明，CKD的發(fā)病率與血漿甘油三脂(triglyceride,TG)、TC水平的升高和脂蛋白的異常顯著相關(guān)[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球范圍內(nèi)從1990年至2016年CKD的患病率增加了87%，人數(shù)約為2.7億[3]。由于人們生活水平提高及生活方式的改變，高脂血癥的患病率在我國逐年增加，2002年全國營養(yǎng)與健康調(diào)查結(jié)果顯示：我國高脂血癥患病率為18.6%，到2014年患病率已高達(dá)41.9%[4]。腎臟相關(guān)疾病的發(fā)生與血漿TG、TC、LDL、極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)和HDL等的表達(dá)水平密切相關(guān)，同時，血脂異常等原因?qū)е碌男难芗膊?yán)重影響CKD患者的預(yù)后，已成為終末期腎病患者的首位死因[5]。

故而，深入探討高脂血癥導(dǎo)致腎損害的發(fā)生機(jī)制，尋找更為有效的能夠保護(hù)腎臟的脂代謝調(diào)節(jié)藥物，對于減少CKD的發(fā)生和改善CKD患者預(yù)后都具有十分重要的臨床意義。隨著腎脂質(zhì)假說的提出及相關(guān)機(jī)制的深入研究，越來越多的證據(jù)表明脂質(zhì)代謝異常、腎臟組織脂質(zhì)積聚和脂質(zhì)相關(guān)的炎癥應(yīng)激等與腎損害的發(fā)生密切相關(guān)。作者就高脂血癥在CKD發(fā)病中的致病機(jī)制新進(jìn)展作一綜述。

1 脂蛋白分子與腎損害

脂蛋白是由脂質(zhì)、TC和蛋白質(zhì)組成的有機(jī)復(fù)合物，通過血液和淋巴循環(huán)來轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和TC。根據(jù)其密度大小，可分為乳糜微粒、VLDL、LDL和HDL。脂蛋白中載脂蛋白的種類以及蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的組成有顯著差異。脂蛋白具有疏水性核心，其包含膽固醇酯和甘油三酯以及由磷脂、載脂蛋白(apolipoprotein,APO)和游離的未酯化TC形成的親水性包膜。另外，不同的載脂蛋白具有特定的功能。

1.1 脂蛋白 已知脂蛋白極易氧化成脂質(zhì)過氧化物和二次氧化產(chǎn)物刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放促炎因子和趨化因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，加速CKD的進(jìn)展[6]。他汀類藥物作為經(jīng)典的調(diào)脂藥物通過阻斷羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG CoA-R)與底物結(jié)合位點(diǎn)，降低產(chǎn)物TC的生成，是目前治療高脂血癥的一線用藥，其不依賴于降脂作用的腎臟保護(hù)作用近年來受到學(xué)者們的關(guān)注，然而該藥物對高脂血癥腎損害患者的治療一直是有爭議的。在一項(xiàng)大型研究中顯示，盡管他汀類藥物的治療能減少LDL并緩解蛋白尿，但腎小球?yàn)V過率并不能改善[7]。近期研究表明阿托伐他汀可以降低高脂血癥合并CKD發(fā)生心血管風(fēng)險事件發(fā)生率，而患者病情越嚴(yán)重出現(xiàn)心血管風(fēng)險事件風(fēng)險越高[8]。說明他汀類藥物不能阻止CKD的進(jìn)展，其原因有待進(jìn)一步研究。

目前有研究表明，靶向TC合成不能阻止CKD進(jìn)展，但不排除靶向TC吸收和從外周靶器官外排有益的可能性[9]。事實(shí)上，LDL血漿分離置換法已被認(rèn)為是減少糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)患者以及難治性腎病綜合征患者足細(xì)胞排泄蛋白尿的有效措施，這表明低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的攝取增加以及氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein, ox-LDL)引起的炎癥反應(yīng)可能參與蛋白尿的發(fā)生并加速CKD的進(jìn)展。

HDL是外周組織向肝臟反向TC轉(zhuǎn)運(yùn)的主要參與者。一項(xiàng)大型研究已經(jīng)證實(shí)高TG和低HDL-C是DKD的獨(dú)立危險因素[10]。HDL-C低于正常值的三分之一時，患者的腎病風(fēng)險將增加19%[11]。在終末期腎病患者中發(fā)現(xiàn)的HDL具有較低的保護(hù)LDL免受氧化損傷的能力，從而降低血管損傷[12]。一項(xiàng)對124 700名參與者特定健康體檢系統(tǒng)的研究表明TG/HDL-C比率影響CKD的發(fā)生和發(fā)展[13]。HDL是如何影響CKD還需進(jìn)一步研究，鑒于HDL具有抗炎和抗氧化功能，可能是影響CKD發(fā)展的因素之一，Calabresi等[14]報道了透析前CKD患者中HDL顆粒的幾種異常：低HDL水平、低含量的LpA-I:A-II顆粒和高HDL含量的前HDL，與健康受試者相比，血液透析治療后異常HDL增加。CKD患者的血漿卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin-cholesterol acyltransferase,LCAT)濃度和活性降低，并且血漿未酯化膽固醇/總膽固醇比率升高，這與先天性代謝病LCAT基因缺陷患者血漿HDL水平低是一致的。同時發(fā)現(xiàn)晚期腎病患者LCAT降低，使HDL成熟障礙，導(dǎo)致前β-HDL和TG豐富的HDL增加，降低有效的抗氧化性，從而引起腎損害。

1.2 載脂蛋白 ApoM是lipocalin家族成員，大小約為26 kDa，常在肝臟和腎臟中表達(dá)，ApoM可以調(diào)節(jié)前β-HDL的形成和TC的反向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而在脂質(zhì)和脂蛋白的代謝中起重要作用，高脂血癥患者中可檢測到血清ApoM水平的升高[15]。此外，近端腎小管細(xì)胞中，ApoM通過與巨蛋白結(jié)合而阻止巨蛋白介導(dǎo)的胞吞作用引起蛋白尿出現(xiàn)腎損害表現(xiàn)。此外，一些脂蛋白及脂質(zhì)相關(guān)的酶具有免疫原性，產(chǎn)生自身抗體而引起腎小球損傷和蛋白尿?？笰poL2抗體與腎移植后復(fù)發(fā)型局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis,FSGS)相關(guān)[16]，其ApoA1被認(rèn)為是導(dǎo)致FSGS患者移植后反復(fù)性蛋白尿的原因之一[17]。

Ox-LDL在慢性腎病和終末期腎病患者的循環(huán)及腎間質(zhì)中積累，這些致動脈粥樣硬化脂蛋白具有細(xì)胞毒性，通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集、增強(qiáng)氧化應(yīng)激及促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)引起腎損害[18]。Klotho是腎臟產(chǎn)生的一種膜蛋白，在調(diào)節(jié)衰老中起著重要的作用。Sastre等[19]發(fā)現(xiàn)高脂血癥誘導(dǎo)炎癥及促進(jìn)氧化應(yīng)激。研究通過喂養(yǎng)高脂血癥ApoE敲除的小鼠來評估腎臟中的Klotho表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ApoE敲除的小鼠伴隨著Klotho表達(dá)的下調(diào)，進(jìn)一步研究顯示是ox-LDL通過激活ERK和NF-κB而降低腎小管細(xì)胞中Klotho的表達(dá)。這些結(jié)果表明Klotho可能是調(diào)節(jié)高脂血癥、細(xì)胞衰老和腎臟疾病之間關(guān)系的關(guān)鍵蛋白。

2 腎臟中的脂質(zhì)沉積與腎損害

大量研究證實(shí)CKD患者伴有各種血脂異常、腎小球硬化和間質(zhì)纖維化是CKD和腎衰竭的共同途徑。高脂血癥使得腎小球系膜增厚、腎小管間質(zhì)明顯損傷，從而使腎小球硬化，病變損傷可累及整個腎臟[20]。最近的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)已經(jīng)證實(shí)，腎小球硬化的病理變化和病理生理機(jī)制類似于動脈粥樣硬化，并提出了“腎小球動脈粥樣硬化”的概念[21]。近十年來，研究表明，腎臟中的脂質(zhì)積聚也可能是腎損傷的原因。CKD中脂肪組織的活性可能會改變，導(dǎo)致白色脂肪組織的喪失和異位脂質(zhì)再分布，且CKD鑒定為白色脂肪組織中慢性炎癥的風(fēng)險因子，并推測可通過調(diào)節(jié)脂肪組織相關(guān)途徑為CKD中的代謝紊亂開辟新的治療策略[22]。

腎活檢中經(jīng)常觀察到脂質(zhì)沉積，可通過浸潤的巨噬細(xì)胞或直接由腎小球細(xì)胞來介導(dǎo)產(chǎn)生，這種現(xiàn)象稱為腎小球性脂質(zhì)沉積癥。Kimmelstiel和Wilson[23]首次發(fā)現(xiàn)腎臟活檢中的脂滴，主要存在足細(xì)胞的足突中，導(dǎo)致腎臟中脂質(zhì)沉積的潛在機(jī)制是脂肪組織功能障礙引起。Klotho是一種抗衰老的腎臟相關(guān)蛋白質(zhì)，Sastre等[19]運(yùn)用ApoE KO小鼠模型研究高脂血癥對腎臟的影響；隨著血液脂質(zhì)的增加，腎臟中Klotho mRNA和蛋白的表達(dá)降低，腎損傷嚴(yán)重，巨噬細(xì)胞浸潤和炎性趨化因子增加，且降低了腎臟Klotho的表達(dá)。由此可知Klotho可能是減少高脂血癥引起腎損害的關(guān)鍵因素。骨橋蛋白(osteopontin,OPN)是一種分泌型糖蛋白，存在于多種器官，不僅促進(jìn)各種類型細(xì)胞粘附、趨化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且發(fā)現(xiàn)在腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)性等相關(guān)疾病的腎損傷中發(fā)揮重要作用。Pei等[24]評估OPN對高膽固醇血癥引起的腎功能不全的影響，將ApoE敲除的小鼠高膽固醇飲食，其腎小球中較多沉積，然而在OPN敲除的小鼠中脂質(zhì)顯著被抑制；且腎小球中凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體-1表達(dá)也降低；這些結(jié)果表明OPN可增加高膽固醇血癥引起的腎損傷，OPN可能是高膽固醇血癥引起腎損害的重要分子。Cystoseira crinita硫酸多糖(CCSP)對抗高脂血癥有著積極的作用并可預(yù)防肝腎功能障礙，顯示AST、ALT、LDH、肌酐和尿素氮等反映肝腎毒性的血漿指數(shù)降低。在大鼠模型中，CCSP通過抑制脂肪酶活性來降低高脂血癥和增強(qiáng)抗氧化性來保護(hù)腎臟功能[25]。

近年來有大量證據(jù)表明腎臟脂質(zhì)積聚和脂毒性可能導(dǎo)致腎功能不全。有研究在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中發(fā)現(xiàn)，TG和TC在腎小球和腎小管間質(zhì)細(xì)胞中積聚，在脂肪生成中具有關(guān)鍵作用的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding proteins-1，SREBP-1)轉(zhuǎn)錄因子及其相關(guān)基因的表達(dá)增加，這些變化和蛋白尿有關(guān)[26]。Proctor等[27]的研究表明TG和TC的累積會導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性1型糖尿病動物模型DKD加重。SREBP-1表達(dá)與1型糖尿病小鼠模型中脂質(zhì)沉積物的增加相關(guān)。Fornoni等[28]的研究結(jié)果表明，由于細(xì)胞TC流出障礙，引起足細(xì)胞中脂質(zhì)積累可能在DKD的腎小球損傷中起重要作用。此外，通過計(jì)算機(jī)斷層掃描定量的腎竇脂肪顯示與Framingham心臟研究參與者的CKD風(fēng)險增加有關(guān)[29]。C型尼曼-匹克病是一種常染色體隱性溶酶體脂質(zhì)貯積病，與細(xì)胞內(nèi)TC轉(zhuǎn)運(yùn)受損有關(guān)。該基因的突變導(dǎo)致無法將TC和其他脂質(zhì)從內(nèi)涵體和溶酶體中轉(zhuǎn)運(yùn)出去，使得未酯化的TC在胞內(nèi)蓄積。在腎小球或腎小管細(xì)胞的溶酶體區(qū)域中，尼曼-匹克病也是高脂性腎病發(fā)病的原因之一[30]。

脂質(zhì)代謝和腎小球?yàn)V過率、炎癥、氧化應(yīng)激之間有顯著相關(guān)性。透析患者的脂肪組織表現(xiàn)出促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)增加以及CD68陽性免疫活性細(xì)胞的滲透性增加[31]。炎性細(xì)胞因子TNF-α或IL-1可改變腎小球?yàn)V過膜中TC介導(dǎo)的LDLR調(diào)節(jié)，因此可以推測血液炎性因子如TNF-α或IL-1通過改變腎小球細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝而發(fā)揮作用。此外，F(xiàn)ang等[32]發(fā)現(xiàn)高脂血癥或游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)激活Toll樣受體4，使得c-Src磷酸化形成c-Src/EGFR復(fù)合物，EGFR磷酸化后激活A(yù)KT和ERK，從而引起NF-κB通路激活，并使得參與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的關(guān)鍵基因表達(dá)上調(diào)引起腎損害。Tanaka等[33]已經(jīng)證實(shí)了非諾貝特(一種有效的PPAR-a激動劑)可減輕高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠腎小球中甘油三酯的積聚和氧化應(yīng)激，并降低蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)生。Ni等[34]通過小鼠體內(nèi)和體外研究證明，腎臟局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活通過誘發(fā)腎小管細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化參與高脂血癥介導(dǎo)的腎小管損傷，從而加速細(xì)胞外基質(zhì)在腎小管間質(zhì)中沉積。局部RAS激活參與高脂血癥介導(dǎo)的腎臟損傷的發(fā)生。最近報道，在飲食誘導(dǎo)的Met-S的豬模型中，在氧化應(yīng)激和炎癥的激活之前就有腎小球過度增生和微血管增生增加[35]。目前，炎性細(xì)胞因子對腎小球損傷和蛋白尿的作用以及TC、炎癥、氧化應(yīng)激及RAS激活引起腎小球細(xì)胞損傷的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚，仍需要大量研究進(jìn)行闡明。

3 脂代謝異常導(dǎo)致足細(xì)胞損傷

脂質(zhì)沉積可改變足細(xì)胞的功能。CKD與DKD患者均可見足細(xì)胞改變，腎小球系膜細(xì)胞和近端小管上皮細(xì)胞中發(fā)生脂質(zhì)空泡積聚，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激、細(xì)胞骨架改變和炎癥因子激活。腎小球細(xì)胞攝取并結(jié)合富含甘油三酯的LDL從而使得甘油三酯內(nèi)吞積聚，是脂質(zhì)中毒的機(jī)制之一。此外，LDL受體是介導(dǎo)足細(xì)胞中脂質(zhì)積聚的主要受體，高濃度葡萄糖起反饋調(diào)節(jié)作用，如果反饋失調(diào)會導(dǎo)致足細(xì)胞中的脂質(zhì)蓄積，加速DKD進(jìn)展[36]。另一研究顯示參與2型糖尿病發(fā)病的FFA能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致足細(xì)胞凋亡[37]。硬脂酰輔酶A去飽和酶1可以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激和足細(xì)胞凋亡，其能夠?qū)柡偷腇FA轉(zhuǎn)化為單不飽和FFA，并且已證實(shí)其在DKD患者的活檢組織的足細(xì)胞中上調(diào)。FFA的運(yùn)輸、氧化失調(diào)及抗氧化反應(yīng)受損，導(dǎo)致足細(xì)胞損傷與DKD早期腎小球病變[38]。足細(xì)胞中清道夫受體血小板糖蛋白4表達(dá)增加和脂肪酸氧化作用減少會調(diào)節(jié)FFA的攝取，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚。累積的FFA被困在線粒體基質(zhì)中，產(chǎn)生活性氧，引起脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷及功能障礙[39]。甘油三酯在腎臟積聚與超敏能量傳感器AMPKα1的低表達(dá)降低有關(guān)。足細(xì)胞特異性表達(dá)的脂肪酸結(jié)合蛋白與肥胖相關(guān)性腎小球病患者的蛋白尿相關(guān)[40]，兩者都證實(shí)FFA代謝與腎損害相關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，CKD中脂肪酸氧化的減少可能引起能量的耗竭與腎小管間隙內(nèi)脂質(zhì)的積聚，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和去分化，最終引起腎臟纖維化和終末CKD的進(jìn)展[41]。

4 結(jié)語

CKD的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增長，脂質(zhì)異常導(dǎo)致CKD已有較多報道，然而脂質(zhì)誘導(dǎo)腎損害的分子機(jī)制尚不清楚。上述研究機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為CKD的治療提供了新思路和新靶點(diǎn)，同時也為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。