張雨時
(天津云檢醫(yī)學檢驗所有限公司 天津300300)
胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一,死亡率排在前 3位。在中國,胃癌發(fā)病率居各種惡性腫瘤發(fā)病率的第 2位,僅次于肺癌;死亡率位列第 3位,僅次于肺癌和肝癌。我國的胃癌發(fā)病率呈增高趨勢,胃癌在人群中以老年男性發(fā)病率最高,男女發(fā)病率比例約為 2∶1;死亡率在農(nóng)村高于城市,30~59歲年齡段的胃癌死亡率有所下降,60歲以上呈上升趨勢,提示人口老齡化是胃癌死亡率上升的重要因素。目前,胃癌的診斷有多種方法,如望診、觸診、上消化道造影、B超、CT磁共振、胃鏡、腫瘤標志物檢測等,其中診斷胃癌最有效、最重要的方法是胃鏡檢查,而胃癌確診和治療的最終依據(jù)是病理學檢查。胃癌的治療方法多種多樣,目前有手術(shù)治療、放射治療(放療)、化學治療(化療)、分子靶向治療等。早期胃癌通過手術(shù)可以治愈,但由于胃癌的臨床癥狀不典型或不明顯,沒有特異性,極易被忽視,胃癌的早診斷、早治療較困難,絕大多數(shù)胃癌患者確診時已經(jīng)是中晚期,即使行根治性切除術(shù),5年生存率也只有 30%左右,絕大多數(shù)死于復發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此,早期篩查是預防和治療胃癌最重要的一步。目前臨床上多以腫瘤標志物——如血小板的測定為基礎(chǔ),利用蛋白質(zhì)組學研究方法來對胃癌進行早期篩查。
腫瘤標志物一直是對癌癥進行早期篩查和預防檢測的一種判斷方法。幾十年來,血液是腫瘤相關(guān)生物標記物的豐富來源。
包括白細胞、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTC)和循環(huán)內(nèi)皮細胞(circulating endothelial cells,CEC)。
包括細胞外囊泡(extracellular vesicles,EV)、胞外游離 DNA(cell-free DNA,cfDNA)和游離RNA(cell-free RNA,cfRNA)、血漿蛋白和代謝物以及腫瘤“教育”的血小板(tumor-educated platelets,TEP)。血小板是腫瘤微環(huán)境的基本組成部分,并被認為是腫瘤生物學的一個重要方面,因為其有助于腫瘤發(fā)生、進展和治療反應。在癌癥存在期間,血小板對腫瘤固有的癌細胞以及進入血液的癌細胞有影響[1]。血小板是介導腫瘤進展和癌癥全身擴散的關(guān)鍵步驟。當血小板附著在癌細胞表面時,它們攜帶的抗原將癌細胞偽裝成正常細胞,導致自然殺傷細胞誤以為是“友軍”[1],TEP可實現(xiàn)基于血液的癌癥診斷和治療監(jiān)測。研究表明,血小板計數(shù)和血小板大小已經(jīng)可以提供有關(guān)癌癥存在的臨床相關(guān)信息。血小板的數(shù)目高與胃癌的死亡率增加有關(guān)。Hu等[2]研究發(fā)現(xiàn),部分胃癌患者外周血小板計數(shù)水平明顯升高,與腫瘤大小、分期具有相關(guān)性。血小板可以通過分泌血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子和血管內(nèi)皮生長因子等細胞因子直接促進腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[3]。例如,血小板反應素(thrombospondin,THBS)蛋白家族在進展期胃癌組織中高表達,具有識別胃癌生物學特性的潛能,可能用于臨床胃癌早期診斷和預后判斷[4]。因此,研究基于腫瘤“訓練”的血小板,有助于胃癌的預測檢測與早期篩查。
蛋白質(zhì)組學是近年來新發(fā)展起來的一門科學,隨著迅速發(fā)展已滲入到生命科學與醫(yī)學科學多個領(lǐng)域?;蚪M學從基因?qū)用嫣綄ど顒樱鴮嶋H上細胞的生命活動是發(fā)生在蛋白和代謝分子層面,如能量傳遞、細胞間通信、細胞信號傳導等都是受代謝分子調(diào)控的,它能夠反映某一細胞在特定時間條件下細胞的代謝狀態(tài),作為生命活動的重要影響因子,其代謝水平與狀態(tài)變化更能直接反映疾病發(fā)生發(fā)展的狀況?;蚪M學告訴我們什么可能會發(fā)生,而蛋白質(zhì)組學告訴我們確實發(fā)生了什么[5]。蛋白質(zhì)組學技術(shù)包括雙向凝膠電泳、雙向差異凝膠電泳、質(zhì)譜檢測等技術(shù)。應用蛋白質(zhì)組學技術(shù),通過分析、比較胃癌中差異表達的蛋白質(zhì),已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列胃癌相關(guān)的蛋白質(zhì)組學生物標記物,如電壓依賴性陰離子通道1(VDAC1)、血清淀粉樣蛋白(SAA)、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78(GRP78)等[6]。它們在胃癌患者和正常人群之間表達量存在顯著差異,這些蛋白都有潛力成為胃癌早期診斷的生物學標記物。
近年來,蛋白質(zhì)組學已成為研究血小板生物學的一種流行而廣泛的方法,為全面探索參與血小板激活各種途徑的蛋白提供了機會[7]。最初的血小板蛋白質(zhì)組學研究是伴隨著探索亞細胞間室、膜蛋白質(zhì)組學和信號通路這種一般的蛋白質(zhì)組學定位上。這些研究的成功導致血小板蛋白質(zhì)組學應用于血小板發(fā)揮基礎(chǔ)作用的幾種病理的研究。這些疾病包括與血小板相關(guān)的疾病,與不必要的血小板激活高度相關(guān)的疾病,以及囊腫性纖維化、尿毒癥或阿爾茨海默氏癥等疾病[8]。研究范圍從一般的血小板蛋白質(zhì)組定位和亞細胞間隔的蛋白質(zhì)組特征,到對分泌體、翻譯后修飾以及信號級蛋白質(zhì)組的更具體的研究。后來,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)血小板在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用,腫瘤的存在會影響血小板的特性,因此血小板蛋白組中是否存在與早期癌癥相關(guān)的差異表達蛋白成為研究熱點。Sabrkhany團隊[9]研究早期肺癌或胰頭癌患者的血小板蛋白質(zhì)組,與性別和年齡相匹配的健康對照組相比有顯著差異,85種蛋白在早期癌癥中與健康對照組相比發(fā)生了顯著變化;腫瘤手術(shù)切除后患者血小板蛋白質(zhì)組中 81種血小板蛋白在腫瘤切除后恢復正常;在篩選最具差異性的蛋白質(zhì)時,發(fā)現(xiàn)了7種與早期癌癥相關(guān)的有希望的血小板蛋白質(zhì);確定了一組血小板蛋白生物標記物,可以量化胃癌患者與正常人之間的差異表達。此后隨著技術(shù)的發(fā)展,越來越多的血小板蛋白生物標記物被科學家發(fā)現(xiàn)。因此,可以收集不同時期胃癌患者以及正常人群血液,分離血小板,利用蛋白質(zhì)組學技術(shù)檢測胃癌患者血小板蛋白生物標記物,與正常人群中相同的血小板生物標記物表達量相對比,可以得知胃癌患者的嚴重程度,從而對胃癌進行早期篩查和風險預判。
綜上所述,基于血小板蛋白質(zhì)組學對預測胃癌風險及早期胃癌診斷具有重要意義,值得深入研究。