孫志梅 馮 璐 齊亞娟

華北理工大學基礎(chǔ)醫(yī)學院；①河北省慢性疾病重點實驗室 唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點實驗室 河北唐山 063000

糖尿病是最常見的慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計，2017年全球約有4.51億人患有糖尿病，成人患病率高達8.4%，預計到2045年達到9.9%[1]。糖尿病主要有兩種類型：1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，其中T2DM占總發(fā)病率的90%以上。胰島素抵抗(IR)是T2DM的一個重要發(fā)病機制，是指各種原因使胰島素在其靶器官(如肝臟、脂肪、肌肉、胰腺和腦等)，降低葡萄糖攝取和利用的效率，導致血糖升高。肝臟是調(diào)控血糖和脂質(zhì)均衡的中央器官，若肝臟出現(xiàn)疾患可導致糖代謝紊亂，進而導致糖尿病的發(fā)生。T2DM同時會伴有IR和高血糖，而后兩者可加快病毒性肝炎和酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病的進程。另外，肥胖(脂肪堆積)也是T2DM的主要發(fā)病因素，而T2DM與肥胖又是原發(fā)性肝癌的高危因素[2]。因此，IR是慢性肝病的重要病理生理學基礎(chǔ)，不僅導致T2DM，同時還可加快肝病進程。反之，肝臟疾病，包括肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌甚至肝移植，對糖平衡產(chǎn)生影響，甚至可誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。

【基金項目】國家自然科學基金( 編號：81471022) ；河北省自然基金(編號：H2018209341)。

【作者簡介】孫志梅(1991-),女,碩士。研究方向:糖尿病及其并發(fā)癥的病理機制研究。

【通訊作者】齊亞娟。

1 IR研究

IR是指正常劑量的胰島素作用于機體后產(chǎn)生的生物學效應低于預期水平，常伴隨高胰島素血癥。肝IR的特征是胰島素在餐后不能刺激肝糖原合成，并抑制了肝葡萄糖的利用。IR發(fā)生機制復雜，可發(fā)生在細胞水平和分子水平，另外還涉及多種機體代謝產(chǎn)物的參與。

細胞水平表現(xiàn)為胰島素在靶器官細胞上對葡萄糖攝取、利用和糖原合成能力下降，導致血糖升高；分子水平IR是胰島素在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生改變。胰島素與細胞膜上的受體相結(jié)合，并激活胰島素受體酪氨酸激酶[3]，進而磷酸化下游的許多蛋白質(zhì)，包括胰島素受體底物(IRSs)蛋白[4]。IRS蛋白磷酸化后能募集并活化下游的信號分子，如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)亞基和一些調(diào)節(jié)分子?；罨腜I3K可磷酸化PDK1、PDK2[5]以及Akt(PKB)[6]。最后上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體-2(GLUT-2)和GLUT-4的表達，并促進其從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，促進細胞葡萄糖攝取，達到降低血糖的目的[7]。轉(zhuǎn)錄因子Foxo1是胰島素信號下游的靶分子，未磷酸化的Foxo1作為內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄因子，可活化肝臟糖異生反應限速酶-磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶 (Pepck) 和葡萄糖-6-磷酸酶(G6pase)基因表達，進而促進肝臟糖異生和合成葡萄糖的能力[8,9]。因此胰島素信號轉(zhuǎn)導通路任何環(huán)節(jié)發(fā)生改變都會導致IR的發(fā)生，如胰島素受體異常、IRSs異常、PI3K異常、PKD與Akt異常、葡萄糖轉(zhuǎn)運體異常。最近發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxo1轉(zhuǎn)錄因子被激活是IR發(fā)生的重要細胞學和生理學機制[8]；多種機體代謝產(chǎn)物，如游離脂肪酸(FFA)、低血漿脂聯(lián)素、低血漿瘦素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、拮抗胰島素功能的激素、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)等濃度的改變也會導致IR的發(fā)生。

2 肝臟IR

在肝臟IR的發(fā)生與炎癥、物質(zhì)代謝異常密切相關(guān)。當炎癥因子刺激或是物質(zhì)代謝異常(營養(yǎng)過剩)時，可引起IRSs抑制或降解，Akt失活及Foxo1的激活，可導致IR和T2DM。因此，胰島素→IRSs→Akt→Foxo1信號通路的失活被認為是IR產(chǎn)生的關(guān)鍵通路。許多環(huán)境因素或代謝性應激刺激，可使 IRSs的絲/蘇氨酸磷酸化，IRS 蛋白與受體不能結(jié)合，或IRS蛋白發(fā)生降解，導致下游Akt信號失活。介導這種絲/蘇氨酸磷酸化的蛋白激酶包括：c-Jun N-末端激酶(JNK)和Ikβ激酶抑制劑(IKKβ)等，它們可被TNF-α、FFA激活。在肝臟，F(xiàn)oxo1被磷酸化發(fā)生降解，進而抑制Foxo1調(diào)控的基因表達，也可導致IR。

2.1肝炎與IR 已證實乙型肝炎(HBV)患者感染糖尿病的風險高于正常人。相對于HBV患者，丙型肝炎(HCV)長期患者可引起T2DM、IR、心血管疾病、腎炎和腎功能不全等多種并發(fā)癥[10,11]，越來越多的證據(jù)表明，感染HCV不僅增加T2DM的患病風險，而且HCV嚴重程度與患T2DM的患病風險呈正相關(guān)[12]，清除病毒能阻斷HCV和T2DM的進程[13]。

肝炎病毒導致的肝損傷和炎癥反應使體內(nèi)糖代謝失去平衡，胰島素對肝臟的作用被削弱，結(jié)果出現(xiàn)肝功能不全，隨之發(fā)生IR。其發(fā)生機制包括：①HBV病毒的DNA可感染胰腺組織，損傷β細胞，從而引發(fā)IR和糖尿病。②HCV核心蛋白可阻斷胰島素信號通路[14]。用HCV核心蛋白轉(zhuǎn)染的小鼠，IRS-1和IRS-2表達下降，在慢性HCV患者和體外細胞培養(yǎng)中也均發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，可能是因為IRS的絲氨酸被核心蛋白磷酸化，發(fā)生降解[15]。③HCV通過介導T-helper 1(Th1)淋巴細胞免疫，使血清中TNF-α、IL-6表達增多，IRS-1和IRS-2的磷酸化受阻，IRS蛋白被降解，其下游靶分子Akt表達下降，導致IR。④HCV患者的G6pase、Pepck水平表達增多，分泌的葡萄糖增加，同時GLUT-4和GLUT-2表達下調(diào)，肝細胞對葡萄糖攝取能力降低[16]?？傊?，肝炎病毒通過阻斷胰島素信號通路的多個環(huán)節(jié)，導致IR，從而增加T2DM患病風險[17]。另外，還涉及其他機制，如增加氧化應激導致的炎癥反應，誘導IR和葡萄糖耐受不良[18]。

2.2非酒精性脂肪肝(NAFLD)與IR NAFLD是排除酒精因素致肝臟脂肪累積過多誘發(fā)的一系列肝臟疾病，它并不是一個獨立的疾病，而是包括簡單的脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝癌等一系列疾病[19]。NAFLD幾乎與所有的肥胖性T2DM患者并存[20]，而約80%的糖尿病患者又伴有NAFLD癥狀[21]。NAFLD與T2DM、肥胖、高脂血癥密切相關(guān)[22]，IR是這三者“共同土壤”[23]，也是三者的共同病理生理特征。

在NAFLD進程中，IR的產(chǎn)生由多種機制介導[24]：①脂肪組織炎癥和功能障礙改變脂肪因子分泌、增加促炎細胞(如TNF-α)分泌、以及FFA釋放增多等來降低胰島素敏感性。具體可通過胰島素受體介導的葡萄糖和脂質(zhì)代謝作用[25]；干擾胰島素信號傳導的促炎途徑激活[26]，直接導致胰島素敏感性下降。另外，脂肪因子(特別是脂聯(lián)素)濃度的降低，似乎通過調(diào)節(jié)脂肪變性、炎癥和纖維化在NAFLD的發(fā)病和進展中也起著關(guān)鍵作用[27]。②繼發(fā)脂肪細胞釋放FFA增多，肝臟的FFA輸入和合成增多，超過了肝臟FFA輸出和分解代謝的速度，直接導致肝臟脂肪變性[28]。③某些腸促胰島素效應降低[29]，某些與NAFLD相關(guān)的腸促胰島素激素可通過胰島素依賴機制直接抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生[30]。而這些腸促胰島素效應的降低，也導致了IR。此外，胰高血糖素樣肽(GLP-1)刺激脂質(zhì)氧化[31]，抑制肝臟內(nèi)新生的脂肪生成[32]，從而減少脂肪毒性和炎癥，并影響脂肪組織和腸道水平的脂質(zhì)代謝[33]。④NAFLD中腸降血糖酶二肽基肽酶4(DPP4)的表達增加。DPP4的表達增加可通過降低腸降血糖素水平而損害胰島素敏感性，并可通過獨立機制促進肝病的進展[34,35]。

2.3肝硬化與IR 在肝硬化病患中高達80%的人體內(nèi)糖平衡被打破，表現(xiàn)出IR、高胰島素血癥，同時糖尿病患者出現(xiàn)炎癥反應，并發(fā)肝硬化的幾率比正常人高[36]。

在肝硬化早期，IR和葡萄糖耐受不良就已出現(xiàn)，肝硬化患者IR的特點是全身葡萄糖攝取減少。其機制包括：①胰島素受體數(shù)目相對減少。肝細胞受損，高胰島素血癥使血清中的胰島素分泌增多，占用了細胞膜上的受體，胰島素受體數(shù)目相對減少，發(fā)揮不了原有的作用[37,38]。②外周IR。肝硬化患者多伴有門腔靜脈分流和肝細胞功能障礙，可導致嚴重的外周IR，而對胰島素的敏感性沒有顯著變化[38]。③肝硬化患者血清中拮抗胰島素的激素，如胰高血糖素、生長激素的增多導致高胰島素血癥，這也與IR有關(guān)[38]。

2.4肝癌與IR 一項由100萬美國成年人參加的研究顯示，16%的男性和14%的女性糖尿病患者死于癌癥。其中肝癌分別約占男性癌癥死亡的4%，女性癌癥死亡的2%，肝癌發(fā)病率高但總死亡率并不高[39]。在癌癥患者病死率中，T2DM患者最多，且T2DM與肝癌的發(fā)生呈正相關(guān)[40]。因此，T2DM很可能是肝癌發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移的一個危險因素[41]。IR和高胰島素血癥時，胰島素與其受體及IGF信號系統(tǒng)相互作用，導致癌癥發(fā)生。

肝癌與胰島素相互作用的機制如下：①IR發(fā)生時機體會分泌比平時更多的胰島素來維持體內(nèi)的糖平衡，而胰島素對癌細胞具有促生長和促有絲分裂作用，其機制可能通過IGF的作用靶向胰島素受體途徑，間接導致癌變。②當機體處于高胰島素血癥時，胰島素降低IGF-BP1的表達，從而增加具有生物活性的IGF-1的表達。與胰島素相比，IGF-1具有更有效的促有絲分裂和抗凋亡作用，更能促進腫瘤前細胞和腫瘤細胞的生長。③高胰島素血癥可能上調(diào)肝生長激素受體水平，導致IGF-1的間接增多[42]。④IR也可促進多種促炎細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6和瘦素等，這些因子與肝硬化和肝癌的高風險也密切相關(guān)。炎性細胞因子的持續(xù)作用還會中斷細胞內(nèi)抗氧化劑的正常作用，使細胞更容易受到惡性變化的影響[43]。⑤低脂聯(lián)素水平：脂肪因子分泌的脂聯(lián)素作為胰島素增敏劑，能夠影響胰島素信號通路的表達[44]。低瘦素和低脂聯(lián)素水平可增加肥胖或T2DM患者患癌癥的風險。

2.5肝移植與IR 隨著醫(yī)學的不斷進步，肝移植作為治療終末期肝病的一種有效方法，其生存率也在不斷升高。然而由于肝移植手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大，威脅患者的生命，具體表現(xiàn)為患者圍手術(shù)期血糖升高和IR現(xiàn)象產(chǎn)生。患者圍手術(shù)期血糖升高和IR會引起機體水、電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡被打破，甚者出現(xiàn)高滲性昏迷[45]。另外，高血糖和IR的出現(xiàn)可發(fā)展成肝移植后糖尿病，從而影響肝移植患者預后。肝移植后糖尿病主要是外周IR與胰島素分泌缺陷，肝移植后肝細胞功能受損，葡萄糖激酶活性被降低，胰島素敏感性也降低，導致葡萄糖利用率下調(diào)，患者后期胰島素分泌相對不足也會引起IR。糖尿病與肝病間存在著雙向調(diào)節(jié)的關(guān)系，糖尿病可導致肝損傷，反之肝臟疾病也會增加糖尿病的患病風險。對于兩者之間發(fā)病機制的探討，將有助于疾病的早期診斷、干預和預后，也將為臨床治療糖尿病與肝病提供新的視角。