劉小海 李茗初 陳革

神經(jīng)外科先驅(qū)Harvey Williams Cushing 教授于 1929 年首次提出“顱咽管瘤”，用以描述一種主要影響下丘腦?垂體軸的上皮組織腫瘤［1］。經(jīng)過近百年的發(fā)展，顱咽管瘤被認為是較為罕見的顱內(nèi)腫瘤，年新發(fā)病例數(shù)為0.5 ～2.5/100 萬，占全部顱內(nèi)腫瘤的1.2%～4.6%［2?3］。與垂體腺瘤相比，顱咽管瘤發(fā)病率低、病理分級低（WHOⅠ級），但因其位于鞍區(qū)，毗鄰垂體柄、下丘腦等重要結(jié)構(gòu)，手術(shù)難度較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥較多，患者預后較差。目前主要治療方法是外科手術(shù)和放射治療，其他針對顱咽管瘤的治療手段十分局限［4?5］，故其治療仍面臨諸多未解難題，如開顱手術(shù)與神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)的療效比較和適應證選擇、術(shù)中腫瘤切除程度與術(shù)后并發(fā)癥之間的關(guān)系、術(shù)后輔以放射治療的時機、腫瘤發(fā)生機制以及分子靶向藥物研發(fā)進展等。本文擬就顱咽管瘤治療困境及分子靶向藥物研究進展進行綜述。

一、顱咽管瘤治療困境

顱咽管瘤起源于顱咽管原始發(fā)生通路上的胚胎殘留上皮細胞，因此，腫瘤沿顱咽管路徑（至灰結(jié)節(jié)）生長，位置深在且多變，毗鄰下丘腦、視神經(jīng)、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)［6］。同時，盡管大部分顱咽管瘤屬WHOⅠ級腫瘤、生長緩慢，但仍有少部分腫瘤具有惡性生長特性，呈指狀侵襲生長［7］。因此，大多數(shù)顱咽管瘤患者臨床診斷時即已出現(xiàn)不同程度的下丘腦?垂體功能紊亂、視力視野損害或顱內(nèi)高壓等癥狀，此時患者一般狀況較差，下丘腦?垂體功能儲備不足，手術(shù)風險較大。此外，術(shù)中強調(diào)全切除常使腫瘤分離過程中損傷下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)，術(shù)后發(fā)生下丘腦?垂體功能紊亂等并發(fā)癥，從而導致患者預后不良甚至死亡［8?9］。

顱咽管瘤的臨床分型多樣，主要分為Yasargil分型和Kassam 分型，其中Yasargil 分型包括鞍內(nèi)?膈下型、鞍內(nèi)?膈上型、膈上?視交叉旁型、腦室內(nèi)外型、腦室內(nèi)型和腦室旁型6 種類型，Kassam 分型包括垂體柄前型、貫穿垂體柄型、垂體柄后型以及腦室內(nèi)型4 種類型。目前國內(nèi)主要采用洪濤分型和漆松濤QST 分型，洪濤分型包括中央型和偏側(cè)型兩種類型，其中偏側(cè)型又分為下丘腦垂體柄型、鞍上垂體柄型和鞍內(nèi)垂體柄型3 種亞型；漆松濤QST 分型包括鞍膈下型（Q 型）、鞍上腦室外型（T 型）和腦室底內(nèi)型（T 型）3 種類型。上述分型均闡明了腫瘤的發(fā)生部位和生長方式，有助于指導手術(shù)入路的選擇，但迄今尚無任意一種分型可以準確提示腫瘤起源并指導臨床診療。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡下顱咽管瘤切除術(shù)逐漸受到關(guān)注，越來越多的病例選擇神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)而非開顱手術(shù)。盡管神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、安全性高，但采用該術(shù)式切除鞍上顱咽管瘤仍存爭議，可能加重下丘腦、垂體損傷，也可能導致顱底修復失敗，術(shù)后一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，可引起顱內(nèi)感染、腦積水等并發(fā)癥，使患者預后不良［10］。筆者認為，顱咽管瘤手術(shù)入路的選擇更多取決于術(shù)者對手術(shù)入路的喜好和熟練程度，而與腫瘤分型等因素無明顯關(guān)聯(lián)性，因此不同術(shù)者對相同患者的術(shù)式選擇可能存在明顯差異［11］。

為了更好地指導臨床醫(yī)師選擇最適宜的術(shù)式，根據(jù)術(shù)前MRI 顯示的下丘腦受累程度，將顱咽管瘤對下丘腦的壓迫分為3 級［12］：0 級，顱咽管瘤與第三腦室底部無接觸，不累及下丘腦，大多數(shù)腫瘤僅占據(jù)膈下空間，此時神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)是首選；1 級，顱咽管瘤起源于漏斗部或垂體柄，并向鞍內(nèi)生長或局限于第三腦室，向鞍內(nèi)生長的腫瘤建議行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，局限于第三腦室的腫瘤建議行開顱手術(shù)；2 級，顱咽管瘤呈侵襲性生長，下丘腦受壓破壞而無法清晰辨認，此分級占所有顱咽管瘤的40%～70%，此時開顱手術(shù)是理想選擇。此外，內(nèi)鏡技術(shù)與顯微外科手術(shù)聯(lián)合應用可以觀察到開顱手術(shù)無法顯露的術(shù)野，從而實現(xiàn)最大限度地安全切除腫瘤。

放射治療主要適用于術(shù)后腫瘤殘留和不能耐受手術(shù)者，或術(shù)前計劃部分切除腫瘤并輔以術(shù)后放射治療的患者，常采用三維適形調(diào)強放射治療、立體定向放射治療（SRT）和質(zhì)子放射治療等［13］。質(zhì)子放射治療的優(yōu)勢是，除照射劑量能夠到達體內(nèi)更深部位的腫瘤外，還可顯著減輕腫瘤周圍正常組織損害和放射不良反應。第一代質(zhì)子放射治療的初步研究結(jié)果顯示，其治療失敗率和嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率與普通三維適形調(diào)強放射治療相比無顯著優(yōu)勢［14］。自2016 年以來，新一代質(zhì)子放射治療已應用于臨床，該方法的優(yōu)點是采用單獨加權(quán)的光束進一步在靶標組織匯集，并減少周圍正常組織的照射劑量，以提高療效、減少放射損傷［15］。囊實性或囊性顱咽管瘤可植入Ommaya 囊后予干擾素瘤內(nèi)化療，該方法的優(yōu)點是操作簡單、安全性高，但迄今國內(nèi)外相關(guān)治療經(jīng)驗仍有限，關(guān)于其藥物劑量、治療周期、療效、藥物致神經(jīng)毒性和不良反應等方面，尚待更大宗病例和更長期隨訪的研究［16］。

總之，顱咽管瘤除手術(shù)治療和放射治療外，目前尚無其他較好的治療手段。術(shù)中僅強調(diào)全切除，可能導致下丘腦?垂體功能紊亂等一系列并發(fā)癥，而術(shù)后輔以放射治療可以作為難以手術(shù)全切除或殘留腫瘤生長迅速的顱咽管瘤的補充治療措施。但仍有部分腫瘤存在放射治療不敏感或超過放射治療安全劑量的問題。因此有學者提出，將顱咽管瘤作為一種可治性、可控性腫瘤，而非可治愈性良性腫瘤［17］。在分子生物學技術(shù)發(fā)展日新月異的今天，進一步探討顱咽管瘤的分子機制并以此研發(fā)靶向藥物，是顱咽管瘤治療的發(fā)展方向［4］。

二、顱咽管瘤病理分型研究及分子靶向藥物治療進展

根據(jù)2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版［18］，顱咽管瘤屬WHOⅠ級腫瘤，組織學分型可以分為釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤（ACP）和乳頭型顱咽管瘤（PCP）。兩種分型在臨床易發(fā)人群、病理組織學特征和遺傳改變方面均有顯著差異。釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤臨床更常見，發(fā)病年齡呈雙峰分布，高峰發(fā)病年齡為5 ～15 歲和45 ～60 歲，亦可見于任何年齡段，甚至新生兒期，常呈現(xiàn)明顯的囊性變、鈣化；乳頭型顱咽管瘤好發(fā)于40 ～55 歲成年患者，兒童患者罕見，且囊性變和鈣化少見［19］。分子生物學研究提示，顱咽管瘤的兩種組織學分型是基于遺傳學和表觀基因?qū)W差異導致的［17］，這些差異既有助于明確病理分型，更為顱咽管瘤的分子靶向治療提供了理論基礎(chǔ)，開辟了靶向治療的前景。

目前認為，釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤與CTNNB1 基因 外 顯 子3 點 突 變 相 關(guān)［9?11］。CTNNB1 基 因 突 變 可使β鏈蛋白磷酸化和降解受阻，導致細胞核質(zhì)內(nèi)β鏈蛋白沉積，進一步激活WNT/β?連環(huán)蛋白（β?catenin）信號轉(zhuǎn)導 通路，導 致 腫瘤發(fā)生［20?21］。CTNNB1 基因突變小鼠模型亦證實該基因突變可以導致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生［22］。釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤發(fā)生路徑上的分子譜可以顯示潛在的治療相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路，有助于小分子抑制劑進行靶向治療。例如，維莫德吉是經(jīng)美國食品與藥品管理局（FDA）批準的SHH 信號轉(zhuǎn)導通路抑制劑，目前已成功用于髓母細胞瘤和基底細胞癌的臨床治療［23?24］，研究顯示，維莫德吉可能對釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤治療有效［25］；特異性MEK 抑制劑曲美替尼通過抑制絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路，減少釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤細胞數(shù)目，降低腫瘤細胞增殖能力并促進細胞凋亡［26］。絕大多數(shù)釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤患者還存在β?catenin 基因突變，激活WNT 通路并引起MEK/ERK 通路改變，使腫瘤細胞獲得更強的增殖侵襲能力，導致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生，雖然靶向β?catenin 基因及其下游MAPK 通路的藥物尚未進入臨床試驗階段，但在體外研究中療效顯著［27］，有望成為臨床治療的新靶點。

目前僅在乳頭型顱咽管瘤中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變，尚無其他基因突變或基因組畸變。BRAF 蛋白是MAPK 信號轉(zhuǎn)導通路的上游調(diào)控因子，調(diào)節(jié)多種生理過程，在腫瘤細胞中表達上調(diào)，導致乳頭型顱咽管瘤的發(fā)生。大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤患者存在BRAF V600E 突變并進一步激活下游RAS/Raf/MEK/ERK 信號轉(zhuǎn)導通路［28］。研究顯示，MAPK 通路上表達增多的乳頭型顱咽管瘤細胞也高表達磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（pERK1/2）和SOX2，表明此類細胞是未分化的前體細胞［29］。約90%增殖的乳頭型顱咽管瘤細胞是SOX2+pERK1/2+細胞群，表明MAPK 通路上高表達的乳頭型顱咽管瘤細胞有較強的增殖能力，但其分化潛能減弱［29］。上述研究提示，正常垂體組織SOX2 干細胞可能通過BRAF 基因突變而激活MAPK 通路，進而轉(zhuǎn)化為乳頭型顱咽管瘤細胞，導致腫瘤發(fā)生，為BRAF 抑制劑（如達布非尼和維羅非尼）和MEK 抑制劑（如曲美替尼和考比替尼）治療乳頭型顱咽管瘤提供了理論依據(jù)。來自美國的Ⅱ期臨床試驗（www.ClinicalTrial.gov，試驗編號：NCT03224767）旨在探討聯(lián)合應用維羅非尼和考比替尼治療BRAF 基因突變的乳頭型顱咽管瘤的安全性、耐受性和藥代動力學，目前正在進行中［30?31］。

三、小結(jié)

顱咽管瘤的治療仍是神經(jīng)外科和內(nèi)分泌科醫(yī)師的最大挑戰(zhàn)之一，除手術(shù)治療和放射治療外，尚無其他有效治療手段，部分患者預后不良。顱咽管瘤的特異性基因突變擴大了治療的選擇性，為新型分子靶向藥物進行個體化治療提供了依據(jù)，但仍需進一步的轉(zhuǎn)化研究和多中心臨床試驗，以評價相關(guān)分子靶向藥物的療效。

利益沖突無