胡倩倩 馮 源 朱麗婷 程錦國(guó)1，

IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是常見的腎小球疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前，學(xué)者們逐漸達(dá)成共識(shí)：黏膜免疫引起IgA1 異常糖基化，導(dǎo)致半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）大量產(chǎn)生，致使機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)Gd-IgA1 的特異性抗體，當(dāng)自身抗體與Gd-IgA1 結(jié)合會(huì)產(chǎn)生免疫復(fù)合物，并循環(huán)至腎臟，沉積于系膜區(qū)，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、補(bǔ)體活化和增殖反應(yīng)，進(jìn)而持續(xù)引起腎臟損害[1]。B細(xì)胞活化因子（B cell activating factor the TNF family，BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（a proliferation inducing ligand，APRIL）是腫瘤壞死因子超家族中的成員，均可由樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌[2]。可溶性APRIL 與BAFF 共享30%相同的基因序列，二者共用三種受體：BAFF 受體（BAFF-receptor，BR）、B 細(xì)胞成熟抗原（B-cell maturation antigen，BCMA）和跨膜蛋白活化物及親環(huán)蛋白配體相互作用分子（transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor，TACI）。其中BR 是BAFF 特異性受體，與BAFF 結(jié)合力最強(qiáng)，TACI 與BAFF、APRIL 以相同的親和力結(jié)合，BCMA 是APRIL 特異性受體。BAFF、APRIL 及其受體可維持B 細(xì)胞長(zhǎng)期存活和分化。當(dāng)機(jī)體受到抗原刺激后，可引起B(yǎng)AFF、APRIL 表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)B 細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)B 細(xì)胞的存活；另一方面，二者啟動(dòng)B 細(xì)胞免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換重組（class switch recombination，CSR），刺激幼稚B 細(xì)胞轉(zhuǎn)化為分泌IgA 或IgG 的漿細(xì)胞[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，BAFF/APRIL 系統(tǒng)與IgAN 的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后息息相關(guān)，對(duì)未來(lái)治療IgAN 具有啟發(fā)意義。本文將BAFF 和APRIL 以及二者共用受體統(tǒng)稱為“BAFF/APRIL 系統(tǒng)”，并基于其與IgAN 的研究，對(duì)二者的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 BAFF/APRIL 系統(tǒng)在IgAN 黏膜免疫中的作用

當(dāng)微生物抗原激活黏膜免疫系統(tǒng)后，機(jī)體可產(chǎn)生大量IgA。近年研究表明，黏膜免疫系統(tǒng)的反復(fù)感染可促進(jìn)IgAN 進(jìn)展惡化。

1.1 IgAN 呼吸道黏膜免疫 臨床上，IgAN 常因上呼吸道感染誘發(fā)或加重，出現(xiàn)反復(fù)肉眼血尿[4]。IgAN患者扁桃體生發(fā)中心含有大量異常表達(dá)BAFF、APRIL 的B 細(xì)胞[2，5-6]。Toll 樣受體（TLRs）是機(jī)體識(shí)別入侵微生物所特有的細(xì)胞因子之一。研究發(fā)現(xiàn)，TLR-9-BAFF/APRIL-IgA 信號(hào)參與IgA 生成：TLR-9識(shí)別細(xì)菌非甲基化CpG-ODN 基因序列后觸發(fā)BAFF、APRIL 異常表達(dá)；同時(shí)TACI 表達(dá)增多，一方面加強(qiáng)對(duì)APRIL 的反應(yīng)，另一方面激活TLR-9/MyD88 途徑，經(jīng)MyD88-IRAK-1-IRAK-4-TRAF6-TAK1-IKK 信號(hào)通路傳導(dǎo)，激活B 細(xì)胞CSR；BAFFR、BCMA 在不依賴于MyD88 情況下，對(duì)CSR 產(chǎn)生進(jìn)一步補(bǔ)償信號(hào)[7]。此外，He 等[8]發(fā)現(xiàn)，TLR-3 識(shí)別病毒后通過(guò)銜接蛋白TRIF 上調(diào)BAFF 和TACI，這一結(jié)果提示TLR-3-BAFF-IgA 信號(hào)也參與IgA 異常產(chǎn)生的機(jī)制。

1.2 IgAN 腸道黏膜免疫 Kiryluk 等[9]通過(guò)富集分析指出腸道IgA 的免疫失衡是IgAN 發(fā)病機(jī)制的中心缺陷。Won 等[10]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群可激活腸道相關(guān)淋巴組織分泌I 型干擾素，上調(diào)BAFF、APRIL 表達(dá)，激活B 細(xì)胞IgA CSR，這些被抗原致敏的B 細(xì)胞遷移至腸道固有層，合成二聚體IgA1。這一研究與近年興起的IgAN“腸—腎關(guān)聯(lián)”學(xué)說(shuō)[11]相吻合：當(dāng)腸道處于亞臨床炎癥狀態(tài)下可引起機(jī)體產(chǎn)生大量Gd-IgA1。派爾集合淋巴管和腸系膜淋巴結(jié)是腸道固有層漿細(xì)胞聚集的主要場(chǎng)所，正常條件下，細(xì)菌暴露可誘導(dǎo)這些場(chǎng)所中的漿細(xì)胞存活及特異性IgA 分泌。Kim 等[12]發(fā)現(xiàn)，腸CX3CR1+巨噬細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞可獨(dú)立于腸系膜淋巴結(jié)和派爾集合淋巴管，在BAFF、APRIL 調(diào)節(jié)下直接誘導(dǎo)B 細(xì)胞分泌特異性IgA，且該過(guò)程不依賴于TLRs 介導(dǎo)的微生物識(shí)別和視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)。

目前認(rèn)為，黏膜免疫是加重IgAN 進(jìn)展的一大因素，細(xì)菌及病毒感染是導(dǎo)致BAFF/APRIL 系統(tǒng)表達(dá)上調(diào)的誘因；其次，無(wú)論是BAFF、APRIL 直接誘導(dǎo)，還是TLRs 和BAFF、APRIL 信號(hào)傳遞以及TACI 上調(diào)對(duì)IgA 異常增多均在IgAN 的疾病進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。此外，針對(duì)TACI-MyD88 通路的抑制劑或切斷TLRs-BAFF/APRIL 信號(hào)通路在未來(lái)或許可用于治療與致病性CSR 和BAFF、APRIL 表達(dá)失調(diào)相關(guān)的IgAN。

2 BAFF/APRIL 系統(tǒng)對(duì)Gd-IgA1 形成的作用

黏膜免疫系統(tǒng)感染引起IgA 異常分泌為IgAN的發(fā)生提供原動(dòng)力，而大量半乳糖缺乏的Gd-IgA1是導(dǎo)致IgAN 的關(guān)鍵因素[13]。在IgAN 患者體內(nèi)，可檢測(cè)到異常升高的Gd-IgA1 水平[14]。正常IgA1 鉸鏈區(qū)聚集了經(jīng)O-糖基化形成的O-聚糖，由N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）、β-1，3-半乳糖和唾液酸組成。GalNAc可在β-1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶C1GALT1 和其特異性分子伴侶Cosmc 的作用下與絲氨酸/蘇氨酸殘基結(jié)合，使鉸鏈區(qū)的O-聚糖正常糖基化。當(dāng)C1GALT1 的表達(dá)下調(diào)時(shí)，會(huì)抑制IgA1 的正常O-糖基化[15]。研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者體內(nèi)，BAFF 可抑制C1GALT1 和Cosmc 的表達(dá)，從而影響IgA1 鉸鏈區(qū)O-糖基化的正常進(jìn)行，形成大量半乳糖缺乏的Gd-IgA1，使得高聚合IgA1 的水平升高[16]。此外，體外培養(yǎng)的IgAN 患者的淋巴細(xì)胞可在外源性APRIL 的刺激下產(chǎn)生更多Gd-IgA1，并伴隨BCMA 和TACI 表達(dá)上調(diào)[17]。Han等[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)APRIL 及其受體并不是通過(guò)調(diào)節(jié)糖基轉(zhuǎn)移酶引起Gd-IgA1 過(guò)量產(chǎn)生，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3 BAFF/APRIL 系統(tǒng)與腎臟損害

3.1 BAFF/APRIL 系統(tǒng)與病理表現(xiàn) Mccarthy 等[19]早已在小鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)BAFF、APRIL 可誘導(dǎo)Gd-IgA1 在體內(nèi)循環(huán)，并促進(jìn)免疫復(fù)合物在腎臟沉積。研究發(fā)現(xiàn)，血清BAFF 水平和IgAN 患者腎小球組織病理學(xué)特征顯著相關(guān)，其水平與腎小球系膜區(qū)沉積物數(shù)量、系膜細(xì)胞增生、節(jié)段性腎小球硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)化評(píng)分呈正相關(guān)[6，20]。早期研究表明，BAFF 在IκB 激酶（IKK）-α 的作用下激活蛋白激酶B（protein kinas B，PKB）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Erk），從而維持B 細(xì)胞存活[21]。絲裂原活化蛋白激酶p38（mitogenactivated protein kinase p38，MAPK p38）信號(hào)傳導(dǎo)也可參與BAFF-BR 介導(dǎo)B 細(xì)胞的趨化性[22]。Zheng等[23]發(fā)現(xiàn)，人腎小球系膜細(xì)胞存在BR 基因表達(dá)，BAFF-BR 信號(hào)可激發(fā)人腎小球系膜細(xì)胞NF-κB p65、PKB 和MAPK p38 快速磷酸化，從而維持系膜細(xì)胞的存活和增殖，但BAFF 對(duì)NF-κB p100 的表達(dá)和Erk 的磷酸化并無(wú)影響，這一結(jié)果意味著BAFF-BR 信號(hào)導(dǎo)致PKB 活化是BAFF 對(duì)人腎小球系膜細(xì)胞的增殖影響的主要機(jī)制，至于其對(duì)腎小管的影響目前并未提及。

最近，IgAN 的全基因關(guān)聯(lián)研究[9]將TNFSF13 基因（可編碼APRIL）納入IgAN 的易感位點(diǎn)。單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）是由單個(gè)核苷酸的變異引起的基因多態(tài)性。其中，TNFSF13基因SNP rs2188404，rs10488764 和rs3803800 的多態(tài)性與Lee 氏病理分級(jí)相關(guān)，這有可能是該多態(tài)性基因通過(guò)調(diào)節(jié)APRIL 水平影響疾病活動(dòng)度。但rs3803800 的易感性僅體現(xiàn)在女性患者身上，這在一定程度意味著它是由性激素所決定，但是，在Niu 等[24]報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，rs3803800 的易感性在男性患者身上更為明顯。此外，SNP rs4246413、rs4968210 也被發(fā)現(xiàn)和腎間質(zhì)纖維化相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)，IgAN 患者腎臟中APRIL 并未過(guò)表達(dá)，其致病機(jī)制可能在于APRIL 延長(zhǎng)了致病的B 細(xì)胞壽命，導(dǎo)致Gd-IgA1 含量相對(duì)增加[18]，這表明APRIL 可能并不參與腎臟的致病機(jī)制。但目前關(guān)于APRIL 與腎纖維化之間的具體機(jī)制仍缺乏足夠的證據(jù)，有待進(jìn)一步研究，未來(lái)有可能通過(guò)對(duì)IgAN 患者基因檢測(cè)以預(yù)測(cè)腎臟病理情況及其進(jìn)展。

3.2 BAFF/APRIL 系統(tǒng)與IgAN 臨床表現(xiàn) BAFF/APRIL 系統(tǒng)與IgAN 疾病活動(dòng)度密切相關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)，BAFF 轉(zhuǎn)基因小鼠可出現(xiàn)IgAN 樣腎病綜合征[19]。血清BAFF 水平和IgAN 患者的臨床特征息息相關(guān)，包括eGFR、血清肌酐、尿素氮、尿酸以及24h尿蛋白定量。在IgAN 人群中，高水平血清APRIL 還與終末期腎臟病高度關(guān)聯(lián)。Zhai 等[17]發(fā)現(xiàn)，高水平的血清APRIL 水平可引起大量蛋白尿和低eGFR，這一結(jié)果還伴隨BCMA 和TACI 表達(dá)上調(diào)。

3.3 BAFF/APRIL 系統(tǒng)與IgAN 預(yù)后 研究發(fā)現(xiàn)，BAFF/APRIL 系統(tǒng)與IgAN 的預(yù)后息息相關(guān)。Jo 等[25]在對(duì)69 名首次進(jìn)行腎移植IgAN 患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，為期1 年的復(fù)發(fā)率為15.9%，首次復(fù)發(fā)平均時(shí)間為1.7 年，其中高水平血清APRIL 有可能通過(guò)上調(diào)Gd-IgA1 并參與抗聚糖抗體生成導(dǎo)致IgAN 復(fù)發(fā)率升高。在Pongpirul 等[26]的研究中，IgAN 患者在腎移植前如果處于高血清BAFF 水平，則會(huì)在術(shù)后更容易出現(xiàn)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection，ABMR），這意味著檢測(cè)圍手術(shù)期血清BAFF水平在未來(lái)有可能成為預(yù)測(cè)術(shù)后ABMR 的一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)指標(biāo)。與此觀點(diǎn)不同的是，Martín-Penagos 等[27]對(duì)IgAN 患者腎移植后的檢查中發(fā)現(xiàn)，高水平的BAFF和ABMR 與疾病預(yù)后并無(wú)直接關(guān)系，但血清APRIL水平在移植后第6 個(gè)月開始上升，之后一直處于較高水平，并與復(fù)發(fā)程度呈正相關(guān)。此外，在IgAN 復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)前3 年中，APRIL 平均值始終保持較高水平。

4 BAFF/APRIL 系統(tǒng)與疾病治療

Kim 等[28]采用選擇性APRIL 拮抗劑治療IgAN小鼠，顯著降低了小鼠血清IgA 水平、腎小球IgA 沉積和蛋白尿，減少了腎臟中不規(guī)則趨化因子及其受體CX3CR1 的過(guò)表達(dá)，從而抑制不規(guī)則趨化因子相關(guān)的單核細(xì)胞活化介導(dǎo)的炎癥過(guò)程，減少對(duì)腎臟的損害。此外，他們發(fā)現(xiàn)選擇性APRIL 拮抗劑僅影響血清和腎臟中的IgA 水平，不會(huì)對(duì)骨髓和脾臟中分泌IgA 的細(xì)胞群引起顯著變化，這意味著抗APRIL 的抗體對(duì)APRIL 的阻斷可能是作用于產(chǎn)生IgA 特定的B 細(xì)胞群，而非所有可分泌IgA 的細(xì)胞群。VIS649 是一種人源化IgG2κ 抗體，可中和人體內(nèi)APRIL，其研究提示它能降低Gd-IgA1，同時(shí)減少抗Gd-IgA1 的特異性IgG，從而減少免疫復(fù)合物的形成[29]。此外，Blisibmod 和Atacicept 是目前正處于IgAN 單獨(dú)II 期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估的兩種生物制劑。這兩種藥物均針對(duì)BAFF 和APRIL 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，Blisibimod 是BAFF 的選擇性肽體拮抗劑，Atacicept 是一種包括TACI 受體細(xì)胞外區(qū)域和人IgG Fc 段的重組融合蛋白，能同時(shí)阻斷BAFF 和APRIL。在BRIGHT-SC（Blisibmod 治療IgAN 的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照組II期臨床試驗(yàn)）[1]研究中，IgAN 患者接受Blisibimod 治療24 周，之后被分為繼續(xù)治療到104 周、安慰劑治療和停止治療三組。其初步結(jié)果表明，皮下Blisibimod 可防止IgAN 患者蛋白尿的惡化，但其他具體結(jié)果尚未公布。

5 小結(jié)及展望

目前我國(guó)有10%～30%的IgAN 患者在確診后的10 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎臟病[30]，故及早治療IgAN 對(duì)疾病進(jìn)展以及提高生存率極為重要。但目前IgAN 的治療多在減輕免疫病理?yè)p傷的下游環(huán)節(jié)，而從上游切斷疾病的發(fā)病機(jī)制顯得更為切實(shí)有效。血清BAFF和APRIL 水平異常升高普遍存在于IgAN 患者，二者在IgAN 中與黏膜免疫息息相關(guān)。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于APRIL 誘導(dǎo)Gd-IgA1 產(chǎn)生的潛在機(jī)制仍未知，未來(lái)的研究可集中于APRIL-TACI/BCMA 下游的信號(hào)傳導(dǎo)作用及其效應(yīng)基因表達(dá)。此外，BAFF 和APRIL 對(duì)IgAN 的靶向治療仍缺乏多中心、大樣本的研究，未來(lái)仍需通過(guò)更多的隊(duì)列研究進(jìn)一步明確BAFF 和（或）APRIL 相關(guān)抗體的治療效果，找到合適的治療方案，從而有效切斷IgAN 上游的發(fā)病機(jī)制。BAFF/APRIL 系統(tǒng)有可能成為未來(lái)評(píng)估IgAN 臨床嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)IgAN 預(yù)后的無(wú)創(chuàng)性生物指標(biāo)，成為治療IgAN，延緩腎衰進(jìn)展的新靶點(diǎn)。