馬飛霞 蔣 帥 胡袁媛 顧錫冬 謝小紅

乳腺葉狀腫瘤在女性疾病中發(fā)病率較低，占所有乳腺腫瘤性疾病的0.3%～0.5%，好發(fā)年齡較纖維腺瘤大，多見(jiàn)于45～49 歲[1]。世界衛(wèi)生組織根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)將其分為良性、惡性和交界性三個(gè)亞型，其中良性葉狀腫瘤占35%～64%，惡性占10%～30%[2]。目前乳腺葉狀腫瘤最主要的治療方式就是手術(shù)，根據(jù)患者情況可選擇保乳或單乳切除，有文獻(xiàn)報(bào)道交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～65%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率亦波動(dòng)在5%～40%之間[3]，預(yù)后一般，故不少學(xué)者開(kāi)始研究是否可以術(shù)后常規(guī)行放療以進(jìn)一步降低葉狀腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但結(jié)論卻并不一致。本研究將搜索相關(guān)文獻(xiàn)，就乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療的治療價(jià)值做一薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及文獻(xiàn)篩選 搜索Pubmed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為：radiation or radiotherapy or radiotreatment or ray treatment、breast or mammary or mammory、phyllodes tumor or phylloides tumor or phylloides tumour or phyllodes tumour or cystosarcoma phylloide or cystosarcoma phyllode。搜索時(shí)間截止到2018 年12 月30 日。且相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)也經(jīng)過(guò)人工檢索及審閱判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入研究的病例須為女性患者；（2）須為乳腺交界性或惡性葉狀腫瘤術(shù)后，且同時(shí)有放療和無(wú)放療的病例；（3）須研究術(shù)后放療和交界性或惡性葉狀腫瘤預(yù)后的關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述、個(gè)案報(bào)道、信件或會(huì)議摘要；（2）既往為乳腺癌患者；（3）首次就診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）缺乏重要數(shù)據(jù)如相對(duì)危險(xiǎn)度（crelative risk，PR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）或經(jīng)已知資料無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)；（5）非中文或英文文獻(xiàn)。當(dāng)不同文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)來(lái)源于同一人群時(shí)，選擇近期發(fā)表的數(shù)據(jù)最完整的版本納入本次研究。

1.2 方 法

1.2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表對(duì)所有納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，NOS量表滿分為9 分，7～9 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6 分為中等質(zhì)量，1～3 分為低質(zhì)量[4]。

1.2.2 數(shù)據(jù)采集 兩位研究者根據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，采集以下數(shù)據(jù)：（1）作者信息：第一作者姓名、國(guó)籍、文章發(fā)表年份；（2）患者基本特點(diǎn)：病例數(shù)、患者年齡、腫瘤大小、隨訪時(shí)間、放療劑量、手術(shù)方式等；（3）放療的臨床效果：放療例數(shù)、局部復(fù)發(fā)情況、5 年無(wú)病生存期及總生存期情況等。對(duì)于有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)由兩人討論或經(jīng)第三人研究后決定是否納入相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.2 版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行薈萃分析。所有預(yù)后指標(biāo)由RR 和95%CI 作為效應(yīng)值來(lái)評(píng)價(jià)。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.10 且I2＜50%）則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用漏斗圖檢測(cè)是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本特征 通過(guò)檢索Pubmed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終保留9 篇文獻(xiàn)，共5880 例惡性或交界性葉狀腫瘤患者納入本次研究，其中術(shù)后接受放療人數(shù)為850 例，未接受放療人數(shù)為5030 例[5-13]。根據(jù)NOS 量表評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，其中7 篇為高質(zhì)量[5，7-12]，2 篇為中等質(zhì)量[6，13]。納入研究的文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.2 對(duì)局部復(fù)發(fā)率的影響 6 篇文獻(xiàn)[5，7，10-13]研究了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對(duì)局部復(fù)發(fā)情況的影響。通過(guò)χ2檢驗(yàn)，認(rèn)為上述研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR值為0.44（95%CI=[0.27-0.74]），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），表明放療可降低乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)圖1）。對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚檢測(cè)，得到基本對(duì)稱的漏斗圖，故不存在明顯的發(fā)表偏倚（見(jiàn)圖2）。其中Gnerlich、Choi、Belkacemi等[5，7，11]研究還提供了保乳手術(shù)和單乳切除術(shù)后再行放療的療效對(duì)比，故對(duì)其進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，保乳手術(shù)后接受輔助放療可顯著降低局部復(fù)發(fā)率（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），而單乳切除患者術(shù)后再行輔助放療則無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）（見(jiàn)圖3）。

2.3 對(duì)無(wú)病生存期的影響 4 項(xiàng)研究[5-6，9，11]涉及乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對(duì)患者5 年無(wú)病生存期的影響。χ2檢驗(yàn)后認(rèn)為上述研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR 值為0.75（95%CI=[0.56-0.99]），存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.05），表明放療可提高乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后總體的5 年無(wú)病生存期（見(jiàn)圖4）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]等研究提供了不同術(shù)式后再行放療的療效對(duì)比，對(duì)其進(jìn)行亞組分析后結(jié)果顯示，無(wú)論保乳手術(shù)還是單乳切除術(shù)后患者接受輔助放療對(duì)5 年無(wú)病生存期均無(wú)明顯影響（RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）（見(jiàn)圖5）。

2.4 對(duì)總生存期的影響 5 篇文獻(xiàn)[5-6，9，11，13]報(bào)道了乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后放療對(duì)患者5 年總生存期的影響。χ2檢驗(yàn)結(jié)果提示上述研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.35，I2=9%），故采用固定效應(yīng)模型，得到的RR值為1.28（95%CI=[0.99-1.66]），表明放療對(duì)乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后總體的5 年總生存期無(wú)明顯影響（見(jiàn)圖6）。其中Belkacemi[11]、Gnerlich[5]、Kim[8]等研究還提供了保乳和單乳切除術(shù)后再行放療的療效對(duì)比，對(duì)其進(jìn)行亞組分析后提示無(wú)論何種手術(shù)方式，放療對(duì)5 年總生存期均無(wú)明顯影響（RR=1.63，95%CI=[1.00-2.67]，P=0.05；RR=1.12，95%CI=[0.85-1.48]，P=0.42）（見(jiàn)圖7）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 術(shù)后放療對(duì)局部復(fù)發(fā)率影響的森林圖

圖2 術(shù)后放療對(duì)局部復(fù)發(fā)率影響的漏斗圖

圖3 術(shù)后放療對(duì)局部復(fù)發(fā)率影響的亞組分析

圖4 術(shù)后放療對(duì)無(wú)病生存期影響的森林圖

圖5 術(shù)后放療對(duì)無(wú)病生存期影響的亞組分析

圖6 術(shù)后放療對(duì)總生存期影響的森林圖

圖7 術(shù)后放療對(duì)總生存期影響的亞組分析

3 討論

目前交界性及惡性葉狀腫瘤的治療方式仍以手術(shù)治療為主，其中保乳手術(shù)患者要求陰性切緣≥1cm，然而局部擴(kuò)大切除或全乳切除僅能部分改善其局部控制率，仍有較高比例的患者面臨著復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。因此術(shù)后輔助放療的加入是否能進(jìn)一步改善惡性及交界性葉狀腫瘤的預(yù)后成了目前需要重點(diǎn)研究的一個(gè)方向。近年來(lái)，術(shù)后放療的應(yīng)用呈逐年上升趨勢(shì)，保乳術(shù)后的患者其放療使用率增加的尤為明顯[5]，但放療對(duì)交界性及惡性葉狀腫瘤預(yù)后的影響其結(jié)論尚有爭(zhēng)議。

本研究搜索并分析了截至2018 年12 月30 日所有符合我們要求的文獻(xiàn)，共納入9 項(xiàng)研究，5880 例乳腺惡性或交界性葉狀腫瘤，薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后放療可顯著減低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤術(shù)后5 年局部復(fù)發(fā)率（RR=0.44，95%CI=[0.27-0.74]，P=0.002），尤其對(duì)于保乳手術(shù)患者，術(shù)后放療的價(jià)值顯而易見(jiàn)（RR=0.29，95%CI=[0.12-0.72]，P=0.007），但是在單乳切除的患者中，輔助放療卻無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)（RR=0.50，95%CI=[0.20-1.26]，P=0.14）。這一結(jié)果與Zeng 等[3]在2015 年的薈萃分析結(jié)果相一致，且本研究結(jié)果在經(jīng)過(guò)漏斗圖檢測(cè)后提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，其結(jié)果可靠程度較高。Ganesh 等[16]研究還進(jìn)一步延長(zhǎng)了隨訪時(shí)間，證實(shí)術(shù)后放療可以降低患者術(shù)后10年的局部復(fù)發(fā)率（9.9% vs 9.1%），Belkacemi 等[11]也得出了與之相同的結(jié)論（RR=0.47，95%CI=[0.25-0.89]，P=0.02）。大多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)后輔助放療能進(jìn)一步提高局部控制率，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如腫瘤惡性程度較高、術(shù)前腫塊較大、術(shù)后陰性切緣較窄的患者，且放療開(kāi)始時(shí)間需控制在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)[17-19]。

而在放療對(duì)患者無(wú)病生存期的影響方面，本研究結(jié)果也印證了術(shù)后放療對(duì)5 年無(wú)病生存期有一定的改善作用（RR=0.75，95%CI=[0.56-0.99]，P=0.05），這與大多數(shù)人的研究結(jié)果不一致，且納入本次研究的所有文獻(xiàn)均未單獨(dú)報(bào)道放療對(duì)5 年無(wú)病生存期的有利影響[5-6，9，11]。筆者同時(shí)根據(jù)不同手術(shù)方式對(duì)研究做了亞組分析，2 項(xiàng)研究因缺乏可比較的亞組信息而被排除[6，9]，結(jié)果提示保乳或全乳切除組的患者均沒(méi)有因輔助放療而獲益（保乳組RR=0.52，95%CI=[0.26-1.04]，P=0.06；單乳切除組RR=1.22，95%CI=[0.75-1.98]，P=0.42）。Park 等[20]研究了放療對(duì)患者術(shù)后7 年DFS 的影響，同樣也沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)果（RR=0.76，95%CI=[0.20-2.86]）。鑒于此，筆者認(rèn)為術(shù)后輔助放療對(duì)乳腺交界性及惡性葉狀腫瘤的無(wú)病生存期可能有一定的積極影響，但由于本次研究納入的樣本量太少，證據(jù)級(jí)別不高，仍需以后的研究進(jìn)一步驗(yàn)證該項(xiàng)結(jié)果。

與大多數(shù)研究結(jié)果相一致的是，本研究也證實(shí)了術(shù)后放療對(duì)患者5 年總生存期并無(wú)顯著影響（RR=1.28，95%CI=[0.99-1.66]），亞組分析同樣未得到陽(yáng)性結(jié)果（保乳組RR=1.63，95%CI=[1.00～2.67]；全乳切除組RR=1.12，95%CI=[0.85～1.48]）。Park 等[20]和Belkacemi 等[11]對(duì)術(shù)后7 年及10 年總生存期做了研究，同樣證明無(wú)論是否行放療，交界性及惡性葉狀腫瘤術(shù)后患者的遠(yuǎn)期總生存期并無(wú)明顯差異（前者RR=1.67，95%CI=[0.24-11.76]；后者RR=1.83，95%CI=[0.62-5.37]）。分析其原因，可能與接受放療的患者多為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的基線可比性較低所致，因而大多數(shù)研究會(huì)低估放療所產(chǎn)生的效益。

綜上所述，術(shù)后輔助放療可顯著降低乳腺惡性及交界性葉狀腫瘤局部復(fù)發(fā)率，保乳患者獲益更為明顯，同時(shí)放療可一定程度上提高患者5 年無(wú)病生存期，但對(duì)總生存期并無(wú)顯著影響。但本研究尚存在以下局限性：（1）納入本次研究的文獻(xiàn)較少，且均為回顧性研究，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究；（2）放療組有相對(duì)更高的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其與對(duì)照組的基線可比性較差，易使放療效果被低估；（3）由于語(yǔ)言限制，尚有其他非中文或英文文獻(xiàn)未被納入研究。我們期待日后能有更多高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證術(shù)后放療的價(jià)值。