劉虹兵，王民登，高欣，何明杰，鄭愛甜，覃安強(qiáng)，歐麗娜，羅小花

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.耳鼻喉科，3.肛腸科，廣西 百色 533000）

隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高以及人們生活方式的改變，2型糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1-2]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome,OSAS）是臨床常見的睡眠呼吸疾病，臨床特征包括睡眠時(shí)打鼾、頻繁呼吸不暢、呼吸暫停等[3-4]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與OSAS互相影響，兩者具有較高的共患率，2型糖尿病患者OSAS患病率約為23%，OSAS患者2型糖尿病患病率約為40%[5]。臨床研究顯示[6]，OSAS參與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程，伴OSAS的2型糖尿病患者血脂代謝明顯障礙，控制OSAS病情進(jìn)展對(duì)緩解2型糖尿病患者病情具有重要意義。本研究旨在探討OSAS病情嚴(yán)重程度與2型糖尿病患者糖脂代謝、炎癥因子及腎功能的相關(guān)性，從而為臨床制定針對(duì)性治療方案提供指導(dǎo)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月—2018年6月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的2型糖尿病患者123例為研究對(duì)象，并根據(jù)每小時(shí)睡眠呼吸暫停次數(shù)（apnea-hypopnea index,AHI）將患者分為單純糖尿病組（AHI：＜5 次 /h，39例）、OSAS輕度組（AHI：5～15次/h，32例）、OSAS中度組（AHI：16～30次/h，28例）、OSAS重度組（AHI：＞30次/h，24例）[7]，并于同期隨機(jī)選取40例健康體檢者為對(duì)照組。各組研究對(duì)象性別、年齡、糖尿病病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。各組體重指數(shù)（body mass index,BMI）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013年《中國(guó)糖尿病指南》[8]；②OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2002年制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案）》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心臟功能不全者；②肝功能障礙者；③既往有腦出血史者；④既往有腎臟疾病患者；⑤納入研究前1個(gè)月內(nèi)服用過貝特類或者他汀類降血脂藥物患者；⑥急、慢性炎癥反應(yīng)性疾病患者；⑦自身免疫性疾病患者；⑧嚴(yán)重上呼吸道梗阻患者；⑨甲狀腺功能減退患者；⑩其他可能影響本研究結(jié)果的疾病。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對(duì)象及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)監(jiān)測(cè)睡眠呼吸 患者于入院后第2天入睡前，健康體檢者于體檢當(dāng)日入睡前佩戴凱迪泰SW-SM2000CB多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)[凱迪泰（北京）醫(yī)療科技有限公司]，監(jiān)測(cè)前24h內(nèi)禁服咖啡、酒、茶等興奮物以及各類鎮(zhèn)靜藥物，睡眠呼吸監(jiān)測(cè)時(shí)間持續(xù)一晚且不少于7h，記錄研究對(duì)象 AHI、最低動(dòng)脈血氧飽和度（low arterial oxygen saturation,LSaO2）、夜間動(dòng)脈平均血氧飽和度（mean arterial oxygen saturation,MSaO2）。

1.2.2 糖脂代謝指標(biāo)、腎功能指標(biāo)檢測(cè) 2 型糖尿病患者于入院次日清晨空腹抽取2管肘靜脈血，每管5 ml，健康體檢者于體檢當(dāng)日抽取，其中1管采用日立TM7600全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司）檢測(cè)糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hour postprandial blood glucose,2 h PBG），血脂指標(biāo)包括總膽固醇（total gholesterol,TC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、甘油三酯（Triglyceride,TG），腎功能指標(biāo)包括血清肌酐（serum creatinine,Scr），以簡(jiǎn)化的MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR（ml/min·1.73 m2）=186.3×（Scr）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性），同時(shí)以親和層析高效液相法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.2.3 炎癥因子指標(biāo)檢測(cè) 將抽取的另 1 管血液標(biāo)本以 3 000 r/min 離心 5 min，留取上清液保存于 -80℃冰箱冷凍保存，留待檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素 -6（Interleukin-6,IL-6）、白細(xì)胞介素 -8（Interleukin-8,IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、高敏 C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）、胞 間 黏 附 分子 -1（intercellular adhesion molecular 1,ICAM-1），檢測(cè)試劑盒均由南京凱基生物有限公司提供，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組糖脂代謝水平比較

各組研究對(duì)象FBG、HbA1c、TC、HDL、LDL、TG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較，2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG均高于對(duì)照組（P＜0.05），HDL低于對(duì)照組（P＜0.05），OSAS輕、中、重度組患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG高于單純糖尿病組（P＜0.05），HDL低于單純糖尿病組（P＜0.05）。見表2。

2.2 各組炎癥因子水平比較

各組研究對(duì)象血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較，2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），OSAS輕、中、重度組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1高于單純糖尿病組（P＜0.05）。見表3。

2.3 各組腎功能指標(biāo)比較

各組研究對(duì)象eGFR水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較，2型糖尿病患者eGFR水平低于對(duì)照組（P＜0.05），OSAS輕、中、重度患者eGFR水平低于單純糖尿病組（P＜0.05）。見表4。

2.4 各組睡眠呼吸指標(biāo)比較

各組研究對(duì)象AHI、LSaO2、MSaO2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步兩兩比較，2型糖尿病患者AHI水平高于對(duì)照組，LSaO2、MSaO2水平低于對(duì)照組（P＜0.05），OSAS輕、中及重度組患者AHI水平高于單純糖尿病組，LSaO2、MSaO2水平低于單純糖尿病組（P＜0.05）。見表5。

2.5 糖尿病腎臟疾病組和非糖尿病腎臟疾病組睡眠呼吸指標(biāo)比較

根據(jù)糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease,DKD）診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]將患者分為DKD組和非DKD組，DKD組患者AHI高于非DKD組，LSaO2、MSaO2低于非DKD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表2 各組糖脂代謝水平 （±s）

表2 各組糖脂代謝水平 （±s）

注：①與對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與單純糖尿病組比較，P ＜0.05。

TG/（mmol/L）單純糖尿病組39 7.95±2.52① 12.98±2.94 3.97±0.95① 3.98±1.20① 2.21±0.40① 2.83±0.59① 1.78±0.71①OSAS輕度組32 10.08±2.16①② 13.39±3.02 5.39±0.98①② 5.04±1.06①② 1.90±0.29①② 3.16±0.57①② 2.24±0.76①②OSAS中度組28 12.73±2.45①② 13.36±3.11 7.22±0.93①② 5.75±1.12①② 1.56±0.33①② 3.57±0.58①② 2.76±0.69①②OSAS重度組24 15.69±2.34①② 14.03±2.79 11.60±1.02①② 6.92±0.97①② 1.01±0.32①② 4.32±0.61①② 3.38±0.65①②對(duì)照組40 5.11±2.08 12.60±3.34 3.06±0.97 3.27±1.23 2.63±0.38 2.24±0.53 1.34±0.73 F值 82.938 2.094 34.276 56.329 36.285 49.642 42.176 P值 0.000 0.319 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 n FBG/（mmol/L） （mmol/L） HbA1c/% TC/（mmol/L）2 h PBG/HDL/（mmol/L）LDL/（mmol/L）

表3 各組炎癥因子水平比較 （±s）

表3 各組炎癥因子水平比較 （±s）

注：①與對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與單純糖尿病組比較，P ＜0.05。

組別 n IL-6/（pg/ml） IL-8/（pg/ml） TNF-α/（μg/ml） hs-CRP/（pg/ml） ICAM-1/（ng/ml）單純糖尿病組39 9.34±2.361① 7.36±1.37① 16.93±4.51① 8.17±1.55① 297.29±64.30①OSAS輕度組32 14.39±1.97①② 16.05±1.29①② 25.17±3.97①② 14.53±1.27①② 551.34±56.77①②OSAS中度組28 22.83±2.07①② 23.49±1.62①② 34.66±4.52①② 21.30±1.68①② 832.16±66.90①②OSAS重度組24 36.75±2.24①② 31.98±1.56①② 56.30±4.07①② 27.46±1.73①② 1 354.25±67.93①②對(duì)照組40 4.98±1.68 2.24±1.33 10.58±4.29 4.62±1.09 122.08±45.25 F值 22.309 46.283 18.176 26.982 38.643 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表4 各組腎功能指標(biāo)比較 （±s）

表4 各組腎功能指標(biāo)比較 （±s）

注：①與對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與單純糖尿病組比較，P ＜0.05。

組別 n Scr/（μmol/L） eGFR/[ml/（min·1.73 m2）]單純糖尿病組39 93.26±22.58 75.09±22.87①OSAS 輕度組32 96.31±20.90 64.22±21.93①②OSAS 中度組28 100.58±21.45 58.72±23.25①②OSAS 重度組24 101.23±22.86 49.67±21.39①②對(duì)照組40 92.82±23.51 89.36±24.58 F值 2.307 36.426 P值 0.132 0.000

表5 各組睡眠呼吸指標(biāo)比較 （±s）

表5 各組睡眠呼吸指標(biāo)比較 （±s）

注：①與對(duì)照組比較，P ＜0.05；②與單純糖尿病組比較，P ＜0.05。

組別 n AHI/（次/h） LSaO2/% MSaO2/%單純糖尿病組39 3.56±1.14① 88.45±7.62① 90.17±1.98①OSAS 輕度組32 12.34±1.20①② 80.91±8.01①② 83.62±2.12①②OSAS 中度組28 22.71±1.65①② 73.33±8.56①② 76.34±2.07①②OSAS 重度組24 39.65±1.09①② 62.17±7.76①② 68.29±1.85①②對(duì)照組40 2.18±1.24 95.34±8.29 97.20±2.34 F值 38.265 16.217 18.304 P值 0.000 0.000 0.000

2.6 睡眠呼吸指標(biāo)與糖脂代謝指標(biāo)、炎癥因子水平以及腎功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析，AHI與BMI呈正相關(guān)，LSaO2、MSaO2與 BMI呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；AHI與糖脂代謝指標(biāo)FBG、HbA1c、TC、LDL、TG呈不同程度正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)，LSaO2、MSaO2與FBG、HbA1c、TC、LDL、TG呈不同程度負(fù)相關(guān)，與HDL呈正相關(guān)（P＜0.05）；AHI與炎癥細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1呈不同程度正相關(guān)，LSaO2、MSaO2與 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1呈不同程度負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；AHI與腎功能指標(biāo)eGFR呈負(fù)相關(guān)，LSaO2、MSaO2與 eGFR 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表7。

表6 DKD組和非DKD組患者睡眠呼吸指標(biāo)比較 （±s）

表6 DKD組和非DKD組患者睡眠呼吸指標(biāo)比較 （±s）

組別 n AHI/（次/h） LSaO2/% MSaO2/%DKD 組57 26.38±1.75 65.28±7.96 62.71±1.89非DKD組66 6.54±1.22 79.19±8.21 83.65±1.76 t值 73.692 -9.508 -63.582 P值 0.000 0.000 0.000

表7 睡眠呼吸指標(biāo)與糖脂代謝指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)及腎功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

2型糖尿病相關(guān)的代謝紊亂導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多種組織器官的繼發(fā)性改變，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響尤其明顯，如自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)行為與神經(jīng)遞質(zhì)異常等，從而造成不同程度睡眠障礙，隨著并發(fā)癥的加重，2型糖尿病患者OSAS明顯加重，同時(shí)糖尿病為慢性終身性疾病，疾病負(fù)擔(dān)重，患者心理壓力較大，這也是導(dǎo)致糖尿病患者OSAS發(fā)病率高的原因之一[11]。OSAS可興奮患者夜間交感神經(jīng)而增加腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等的分泌，引起收縮血管，血管阻力增加，血壓上升等，并進(jìn)一步導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生，如心律失常、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓以及心力衰竭等，而心血管事件是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[12]。因此，關(guān)注OSAS對(duì)2型糖尿病患者的影響具有深遠(yuǎn)意義。有研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，合并OSAS的2型糖尿病患者血脂代謝較單純糖尿病患者更為異常，血糖波動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激亦有影響，并且會(huì)加重炎癥反應(yīng)。余穎等[15]的研究證實(shí)OSAS可能加重2型糖尿病炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步加重2型糖尿病患者病情，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。

本研究中，2型糖尿病患者FBG、HbA1c、TC、LDL、TG水平高于健康體檢者，HDL水平低于健康體檢者，且合并OSAS的糖尿病患者上述指標(biāo)異常程度較單純糖尿病患者更為顯著，提示合并OSAS的糖尿病患者有明顯的糖脂代謝異常，與繆京莉等[16]研究結(jié)果相似?？赡苁且?yàn)榘榘l(fā)OSAS的糖尿病患者睡眠期間出現(xiàn)的低通氣或者呼吸暫停引起低氧或者睡眠間斷，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，收縮骨骼肌，抑制機(jī)體攝取骨骼肌葡萄糖，增加糖原的分解及增強(qiáng)糖異生，導(dǎo)致低氧血癥而增加無氧糖酵解，最終引起血糖水平升高[17]；OSAS發(fā)生時(shí)張口呼吸和打鼾可丟失大量的呼吸道水分，交感神經(jīng)活性激活所致多汗等多種因素導(dǎo)致血液高凝、高黏、纖溶系統(tǒng)異常，引發(fā)血脂異常[18]。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)隨著OSAS病情加重，糖脂代謝異常逐漸明顯，提示OSAS患者糖脂代謝異常與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

糖尿病為慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)糖尿病的發(fā)病[19]。IL-6是由內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等合成并分泌的炎癥細(xì)胞因子，研究顯示[20]，其參與OSAS的發(fā)生、發(fā)展過程。IL-8是由單核巨噬細(xì)胞分泌的能夠趨化并且激活中性粒細(xì)胞的炎癥因子，炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)其水平升高。TNF-α具有引起炎癥損傷和刺激機(jī)體免疫應(yīng)答的功能，可調(diào)節(jié)炎癥和免疫過程。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平增加可減弱呼吸肌張力并使其收縮功能異常，進(jìn)而加重OSAS[21]。hs-CRP是由急性時(shí)相蛋白分泌的非特異性炎癥指標(biāo)，與機(jī)體炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。ICAM-1為免疫球蛋白超家族成員，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生過程，研究發(fā)現(xiàn)[22]，OSAS發(fā)生過程中，是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后分泌的主要炎癥細(xì)胞因子。本研究證實(shí)，2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1水平均高于對(duì)照組，OSAS患者上述指標(biāo)水平均高于單純糖尿病組，且OSAS病情加重的同時(shí)，炎癥指標(biāo)水平逐漸升高，提示OSAS病情與2型糖尿病患者炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，可能是因?yàn)镺SAS引起間歇性低氧導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥反應(yīng)，且OSAS病情越重，氧化應(yīng)激反應(yīng)越強(qiáng)烈，炎癥反應(yīng)越重。

OSAS期間患者睡眠結(jié)構(gòu)嚴(yán)重紊亂引起反復(fù)的高碳酸血癥及低氧血癥，興奮交感神經(jīng)，收縮外周血管，增加總外周阻力，持續(xù)血壓升高導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，與此同時(shí)，糖脂代謝紊亂加重動(dòng)脈硬化，最終導(dǎo)致腎功能損傷，腎小球?yàn)V過率下降[15，23]。本研究得到相似結(jié)果，即合并OSAS的2型糖尿病患者eGFR水平更低，并且隨著OSAS病情的加重，腎功能損害越嚴(yán)重。該結(jié)果提示OSAS可誘發(fā)或者加重2型糖尿病患者腎功能損害，可能是因?yàn)镺SAS患者睡眠期間存在反復(fù)的低氧血癥，刺激交感神經(jīng)興奮性增加，并誘導(dǎo)增加血管緊張素-II含量，縮緊血管而發(fā)生缺血性腎損害，同時(shí)間歇性缺氧在多種途徑激活并釋放炎癥因子如IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1等，加重炎癥反應(yīng)而加重腎功能損害。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，DKD組患者睡眠呼吸指標(biāo)較非DKD組更差，可能是因?yàn)檠巧咭鹛谴x功能紊亂，造成腎臟損傷，而腎損傷引起eGFR降低，毒素蓄積在體內(nèi)并導(dǎo)致肌肉功能障礙，進(jìn)而引起上呼吸道氣道狹窄，同時(shí)也可能是因?yàn)槟I損傷患者水負(fù)荷壓力增大，導(dǎo)致氣道狹窄[24]。該外結(jié)果還發(fā)現(xiàn)OSAS患者病情越嚴(yán)重，AHI水平越高，LSaO2、MSaO2水平越低，提示 AHI、LSaO2、MSaO2是反映OSAS病情的重要指標(biāo)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，AHI、LSaO2、MSaO2與BMI有關(guān)，進(jìn)一步也證實(shí)了BMI與OSAS密切相關(guān)，肥胖可能加重胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖利用障礙而使糖代謝紊亂加重，并誘導(dǎo)OSAS發(fā)生且病情加重。此外，AHI、LSaO2、MSaO2與 FBG、HbA1c、TC、HDL、LDL、TG，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP、ICAM-1，eGFR呈不同程度相關(guān)，提示OSAS可影響2型糖尿病患者糖脂代謝指標(biāo)、炎癥細(xì)胞因子、腎功能指標(biāo)，及時(shí)有效評(píng)估2型糖尿病患者OSAS病情嚴(yán)重程度對(duì)臨床針對(duì)性改善患者預(yù)后具有重要意義。

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)腎功能損傷的高危因素，但是在2型糖尿病合并OSAS的患者腎功能損傷方面，炎癥反應(yīng)究竟扮演怎樣的角色，本研究尚未深入探討，這也是本研究的不足之處，需進(jìn)一步研究的方向。綜上所述，合并OSAS的2型糖尿病患者存在不同程度糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)和腎功能損害，及時(shí)評(píng)估患者OSAS病情嚴(yán)重程度，可反映2型糖尿病患者病情，為制定針對(duì)性治療方案提供參考。