周蓉，孫劍，汪衛(wèi)華，紀(jì)菊英，劉羽，隋云川，張露元

（1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 常州 212013；2.中國人民解放軍102醫(yī)院，江蘇 常州 213003）

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，發(fā)病率約為1%。精神分裂癥患者在治療反應(yīng)、起病年齡、癥狀表現(xiàn)等方面存在性別差異，這表明在精神分裂癥病情變化中性激素發(fā)揮重要作用[1]。研究顯示，絕大部分男性精神分裂癥患者多在青春期首發(fā)，說明男性精神分裂癥患者的發(fā)病與其睪酮水平的變化密切相關(guān)[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，成年男性精神分裂癥患者的睪酮水平較健康男性下降，也有研究者提出不同意見，發(fā)現(xiàn)其并無差異[3]。認(rèn)知功能缺陷是精神分裂癥核心癥狀，睪酮與認(rèn)知之間關(guān)系復(fù)雜，隨著年齡的遞增，男性睪酮水平逐步遞減。研究發(fā)現(xiàn)，在青年和老年健康男性群體中，其反應(yīng)力、注意力、空間能力得分與睪酮水平呈負(fù)相關(guān)，說明睪酮可能對認(rèn)知功能帶來一定的影響[4]。本研究通過檢測首發(fā)男性精神分裂癥患者與健康男性的血清睪酮水平及認(rèn)知功能，探討睪酮水平與認(rèn)知功能之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年12月中國人民解放軍102醫(yī)院收治的首發(fā)精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-V精神障礙診斷手冊制定的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②男性；③陽性與陰性精神癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評分 ＞60 分 ；④首次發(fā)?。虎葑栽竻⑴c本研究，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重軀體疾病或自身免疫性疾病者；②精神活性物質(zhì)濫用史或酒精依賴者；③臨床病歷資料缺失者；④受教育程度較低，無法理解相關(guān)量表內(nèi)容者。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入首發(fā)精神分裂癥男性患者64例為研究組。年齡18～35歲，平均（25.13±6.52）歲；受教育年限6～18年，平均（10.28±6.32）年。另選取同期體檢健康男性57例為對照組。年齡22～35歲，平均（27.15±5.53）歲；受教育年限5～18年，平均（10.24±6.31）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 血清睪酮水平檢測 于入組后次日清晨取空腹靜脈血，取樣后立即分離血清，并將其放置在-80℃低溫冰箱內(nèi)保存。運用化學(xué)分光光度計（美國貝克曼庫爾特公司，ACCESS2）及其配套試劑盒檢測血樣中的血清睪酮水平，各項操作均嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行。血清總睪酮正常值為9.45～37.45 nmol/L。

1.2.2 認(rèn)知功能測評 ①執(zhí)行功能 ：采用木塊拼圖來測定；②記憶功能：采用定步調(diào)連續(xù)加法任務(wù)測試；③注意的連續(xù)性和集中度：采用數(shù)字劃銷測驗；④語言流暢：采用范疇流暢測驗。

1.2.3 用藥方法 氨磺必利（山東齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20113231，0.2 g），2 次 /d，0.4 g/次。連續(xù)為患者提供4周的用藥干預(yù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，以Kolmogorov-Smimov法檢驗定量的正態(tài)分布組間差異，比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清總睪酮水平比較

研究組血清總睪酮水平（15.92±4.08）nmol/L與對照組（15.42±3.12）nmol/L比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.750，P=0.490）。

2.2 兩組認(rèn)知功能及PANSS評分比較

兩組數(shù)字劃銷時間、范疇流暢、空間廣度、連線A、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)及PANSS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 研究組用藥前后睪酮水平、認(rèn)知功能及PANSS評分比較

對研究組進(jìn)行藥物干預(yù)后，患者的睪酮水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），無較大變化；研究組治療后數(shù)字劃銷時間、范疇流暢、空間廣度、連線A、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)及PANSS評分與治療前、對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 對照組睪酮水平與認(rèn)知功能、PANSS評分的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得，對照組睪酮水平與數(shù)字劃銷時間、范疇流暢、空間廣度、連線A、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)及PANSS評分無相關(guān)（P＞0.05）。見表3。

2.5 研究組睪酮水平與認(rèn)知功能、PANSS評分的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析可得，研究組患者睪酮水平與數(shù)字劃銷時間、連線A、PANSS評分呈正相關(guān)（P＜0.05），與空間廣度、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與范疇流暢無相關(guān)（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組認(rèn)知功能、癥狀評分測評結(jié)果比較 （±s）

表1 兩組認(rèn)知功能、癥狀評分測評結(jié)果比較 （±s）

連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)/分研究組64 289.82±85.22 17.45±7.34 12.36±4.21 104.31±68.23 18.62±8.41 21.63±10.52 25.83±10.54 72.35±1.57對照組57 95.36±10.25 56.31±5.28 51.25±3.62 52.36±22.54 35.68±5.74 35.17±6.82 36.36±4.87 21.51±0.63 t值 17.110 33.065 54.151 5.486 12.873 8.287 6.912 228.56 P值 0.000 0.000 0.000 0.002 0.000 0.001 0.002 0.000認(rèn)知功能組別 n 數(shù)字劃銷時間/min 范疇流暢/分 空間廣度/分 連線A/min 木塊圖/分 連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)/分PANSS評分

表2 兩組睪酮水平、認(rèn)知功能及PANSS評分比較 （±s）

表2 兩組睪酮水平、認(rèn)知功能及PANSS評分比較 （±s）

注 ：①與對照組比較，P ＜0.05；②與治療前比較，P ＜0.05。

組別 n 血清總睪酮/（nmol/L） 數(shù)字劃銷時間/min 范疇流暢/分 空間廣度/分 連線A/min對照組57 15.42±3.12 95.36±10.25 56.31±5.28 51.25±3.62 52.36±22.54研究組64治療前 15.92±4.08 289.82±85.22① 17.45±7.34① 12.36±4.21① 104.31±68.23①治療后 15.81±4.17 182.31±65.81①② 29.62±4.28①② 30.41±3.52①② 95.36±4.21①②images/BZ_78_238_2359_2240_2430.pngimages/BZ_78_238_2642_2240_2713.png對照組35.68±5.74 35.17±6.82 36.36±4.87 21.51±0.63研究組治療前 18.62±8.41① 21.63±10.52① 25.83±10.54① 72.35±1.57

表3 對照組睪酮水平與認(rèn)知功能及PANSS評分的相關(guān)性分析

表4 研究組睪酮水平與認(rèn)知功能、PANSS評分的相關(guān)性分析

3 討論

精神分裂癥是一組病因未明的重性精神疾病，多為亞急性或緩慢起病，臨床癥狀各異，涉及到思維、感知覺、行為、情感等多方面精神活動不協(xié)調(diào)與障礙?；颊咄ǔＲ庾R清楚，智能也往往正常，但絕大部分患者在疾病發(fā)生、發(fā)展中表現(xiàn)出早期的認(rèn)知功能受損。病程通常遷延、反復(fù)、惡化或者不斷加重，甚至部分患者最終發(fā)展為精神殘疾或衰退，也有患者通過早期干預(yù)后基本痊愈或者保持痊愈狀態(tài)[5]。本研究顯示，研究組數(shù)字劃銷時間、連線A評分高于對照組，范疇流暢、空間廣度、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)評分低于對照組，表明精神分裂癥患者的認(rèn)知功能較健康群體有所變化，與DEPYPERE等[6]研究成果一致。

睪酮主要由女性卵巢或者男性睪丸分泌而來，腎上腺素也會有少量的睪酮分泌。血清睪酮是一種非常重要的雄性激素，其在促進(jìn)男性生殖器官發(fā)育、幫助男性維持第二性征，以及性功能上具有重要作用[7]。隨著年齡的增加，血清睪酮水平會輕微下降。無論是女性精神分裂癥患者，還是男性精神分裂癥患者，其性激素的改變與其精神癥狀的變化均有關(guān)聯(lián)。有研究顯示，女性精神分裂癥患者在產(chǎn)后、月經(jīng)周期黃體期等低雌激素水平時，其病情復(fù)發(fā)率高于其他階段。當(dāng)其處在懷孕等高雌激素狀態(tài)時，精神癥狀卻有所改善。男性精神分裂癥患者睪酮水平與陰性癥狀呈負(fù)相關(guān)，通過補充外源性睪酮，其陰性癥狀明顯改善[8]。本研究中，研究組血清睪酮水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與大多研究結(jié)果不同，說明睪酮水平與精神癥狀的關(guān)聯(lián)還存在另外未知的影響因素。

睪酮與認(rèn)知功能之間關(guān)系復(fù)雜，男性在正常發(fā)育過程中，其睪酮水平通常會經(jīng)歷一個逐漸下降的過程。相關(guān)研究顯示，即便是進(jìn)入老年階段，大腦仍然存在神經(jīng)系統(tǒng)的再生和重構(gòu)功能[9]。隨著年齡的增加，認(rèn)知功能下降是一個必然的結(jié)果。黃俊等[10]發(fā)現(xiàn)，較差的智力水平與血清睪酮水平較高有顯著關(guān)系。葉紅亞[11]認(rèn)為睪酮水平與集中、反應(yīng)注意的認(rèn)知領(lǐng)域得分呈負(fù)相關(guān)，并且認(rèn)為這是唯一的陽性發(fā)現(xiàn)，并且通過給予外源性睪酮補充能夠促使其空間認(rèn)知得以改善。而針對首發(fā)男性精神分裂癥睪酮與認(rèn)知功能關(guān)系的研究成果相對較少，并且結(jié)果有差異。佘生林等[12]研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)男性精神分裂癥患者的睪酮水平與認(rèn)知領(lǐng)域呈負(fù)相關(guān)，尤其是語詞記憶方面。但SISELC-SPREM等[13]表示，并未發(fā)現(xiàn)首發(fā)男性精神分裂癥患者的睪酮水平與認(rèn)知功能存在相關(guān)性。根據(jù)本研究結(jié)果來看，研究組患者與對照組的認(rèn)知功能、PANSS評分存在差異，通過對研究組患者進(jìn)行用藥干預(yù)后，患者的認(rèn)知功能、PANSS評分下降，但仍高于對照組。這就表明患者的認(rèn)知功能隨著其病情的改變有明顯的變化。通過相關(guān)分析來看，對照組睪酮水平與認(rèn)知功能、PANSS評分無相關(guān)，即表明健康男性的睪酮水平并不會對其認(rèn)知功能帶來影響。研究組患者睪酮水平與數(shù)字劃銷時間、連線A、PANSS評分呈正相關(guān)，與空間廣度、木塊圖、連續(xù)定步調(diào)聽覺正確數(shù)、連續(xù)定步調(diào)聽覺嘗試數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與范疇流暢無相關(guān)。這表明精神分裂癥患者的睪酮水平與其認(rèn)知功能有相關(guān)性，尤其是空間記憶、注意功能與之呈負(fù)相關(guān)，隨著睪酮水平的遞增而下降，這是認(rèn)知功能中非常重要的日常生活功能。ZHOU等[14]提出，精神分裂癥最主要的癥狀是認(rèn)知受損，尤其是注意缺陷和記憶力缺陷，認(rèn)為這是導(dǎo)致早發(fā)性癡呆的最主要因素。WESSELS等[15]認(rèn)為，記憶力和學(xué)習(xí)能力主要存在于關(guān)鍵腦區(qū)，而睪酮在達(dá)到適當(dāng)水平時，可激發(fā)神經(jīng)細(xì)胞活性，控制神經(jīng)細(xì)胞死亡，促使受損神經(jīng)細(xì)胞得以改善，為此，推測可能存在一個最佳的睪酮水平能夠促使精神分裂癥者的認(rèn)知功能得到改善。

綜上所述，首發(fā)男性精神分裂癥患者血清睪酮水平與健康男性比較無明顯變化，但其與患者的認(rèn)知功能水平變化存在關(guān)聯(lián)，尤其是認(rèn)知功能中非常關(guān)鍵的空間記憶、注意功能，表現(xiàn)為負(fù)相關(guān)，故似乎可以通過干預(yù)睪酮水平實現(xiàn)對患者認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)。但因認(rèn)知功能與睪酮水平的影響因素非常多，而本研究并未對這些因素做過多考慮，為此，在下一步研究中將繼續(xù)將其他相關(guān)因素列入考慮范圍，對結(jié)論進(jìn)行完善。