許君芬 呂衛(wèi)國(guó)

作者單位：310006 杭州 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生惡性增生而形成的腫瘤。根據(jù)FIGO 2018最新分類，GTN在組織學(xué)上包括絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤、上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和非典型胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)［1］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，絨毛膜癌發(fā)生率在東南亞較高，約9.2/40 000次妊娠，日本約3.3/40 000次妊娠，而北美和歐洲相對(duì)較低，約1/40 000次妊娠［2］。相較于其他實(shí)體腫瘤，GTN幾乎均繼發(fā)于妊娠后，腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生特異而敏感的人絨毛膜促性腺激素（hCG），疾病進(jìn)展快，具有較強(qiáng)的親血管性特征，在疾病早期即可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且對(duì)化療極為敏感，是目前唯一可在沒(méi)有組織病理學(xué)證據(jù)時(shí)即可進(jìn)行臨床診斷的惡性腫瘤。GTN治療的總原則是以化療為主，結(jié)合手術(shù)、放療等其他治療。目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，GTN應(yīng)在治療前評(píng)估基礎(chǔ)上，根據(jù)現(xiàn)有分期分類系統(tǒng)，實(shí)施分層或個(gè)體化治療，而對(duì)于低危GTN患者來(lái)說(shuō)，單一藥物化療是首選的治療方案［3］。目前有文獻(xiàn)報(bào)道低危GTN患者單藥化療的完全緩解率高達(dá)80%～90%，對(duì)于極少數(shù)對(duì)單一藥物化療耐藥的患者，改用聯(lián)合化療方案后通常也能獲得完全緩解［4］。本文將對(duì)低危GTN的研究進(jìn)展進(jìn)行分析和總結(jié)，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 低危GTN一線化療方案的選擇

2018年FIGO癌癥報(bào)告和2020年NCCN均推薦低危GTN可選擇的藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）和放線菌素D（ACTD）。但具體化療方案有多種，主要包括MTX單日肌內(nèi)注射周療、MTX肌內(nèi)注射5日方案、MTX靜脈滴注5日方案、MTX隔日和四氫葉酸（CF）隔日（MTX-FA）肌內(nèi)注射8日方案、ACTD靜脈滴注5日方案、ACTD脈沖式靜脈注射5日方案等，亦有研究采用氟尿嘧啶（5-FU），但迄今尚缺乏高級(jí)別循證依據(jù)的臨床研究，首選的化療方案尚未統(tǒng)一［3］。OSBORNE 等［5］報(bào)道每周肌肉注射 MTX（30 mg/m2）與每2周脈沖式靜脈注射ACTD（1.25 mg/m2）治療低危GTN療效的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，共216例有效患者入組，發(fā)現(xiàn)ACTD組完全緩解率為70%，MTX組完全有效率為53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；WHO預(yù)后評(píng)分4分及以下且為非絨毛膜癌的患者完全緩解率，ACTD組和MTX組分別為73%和58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而WHO預(yù)后評(píng)分5～6分或診斷為絨毛膜癌的患者完全緩解率，ACTD組和MTX組分別為42%和9%。YARANDI等［6］報(bào)道不同化療方案治療低危GTN的臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，其中采用MTX（0.4 mg/kg，最大劑量不超過(guò)25 mg，靜脈注射，間隔2周）治療32例，ACTD（1.25 mg/m2，最大劑量不超過(guò) 2 mg，靜脈注射，間隔2周）治療30例；一線化療總有效率為79%，其中ACTD組有效率為80%，MTX組為78.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述分析了7個(gè)RCT研究，比較不同劑量及給藥方案的ACTD與MTX在低危GTN治療中的臨床效果，結(jié)果顯示ACTD作為一線化療方案可能較MTX的完全緩解率更高，但ACTD毒副反應(yīng)較MTX更嚴(yán)重［7］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)ACTD治療低危GTN患者的療效優(yōu)于MTX，5日靜脈注射ACTD方案療效最好，5日脈沖式靜脈注射ACTD和5日靜脈注射MTX方案次之；毒副反應(yīng)中惡心、嘔吐發(fā)生率最高的方案是每周肌肉注射MTX，5日靜脈注射ACTD方案最低；Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)不良事件少見(jiàn)，但發(fā)生率最高的是5日肌肉注射MTX，隨后為5日靜脈注射ACTD方案和5日靜脈注射MTX方案［8-10］。GTN為少見(jiàn)疾病，大樣本隨機(jī)對(duì)照研究較少，無(wú)論是推薦ACTD或者M(jìn)TX的各種劑量方案作為一線化療方案，其推薦證據(jù)級(jí)別均不高。在我國(guó)GTN發(fā)病率較高，有條件進(jìn)行臨床前瞻性和回顧性研究以探索低危GTN一線化療方案，從而進(jìn)一步提供更可靠的循證學(xué)依據(jù)。

2 低危GTN一線化療失敗后治療方案的選擇

為更好地判斷化療的有效性，NCCN發(fā)布了相關(guān)判斷標(biāo)準(zhǔn)。hCG水平呈平臺(tái)是指經(jīng)過(guò)2個(gè)療程（共4周）化療后hCG水平變化＜10%；hCG水平上升是指經(jīng)過(guò)1個(gè)療程（共2周）化療后hCG水平升高＞10%；初始化療反應(yīng)不好指連續(xù)3個(gè)療程（共6周）化療后hCG水平呈平臺(tái)（變化＜10%）或連續(xù)2個(gè)療程（共4周）化療后hCG升高（升高＞10%），NCCN推薦根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)選擇低危GTN患者一線化療失敗后的治療方案。

2018年FIGO癌癥報(bào)告推薦：一線單藥化療血hCG下降理想，但接近正常水平時(shí)呈平臺(tái)或出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)的低危GTN患者，應(yīng)改用另一種單藥方案；一線化療時(shí)血hCG水平上升或出現(xiàn)新病灶，或者另一種單藥耐藥的患者，則需更換為聯(lián)合藥物化療方案，如EMA-CO（依托泊苷+MTX+ACTD/長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺）方案。對(duì)于MTX耐藥改為ACTD的患者，較低水平的hCG效果較好，緩解率達(dá)76%～87%，但是這個(gè)閾值在不同研究不同，需遵循相關(guān)指南，否則需采用多藥方案［1，11］。

英國(guó)、法國(guó)等GTN診治中心根據(jù)MTX一線化療失敗時(shí)血hCG水平選擇二線化療方案，若血hCG水平高（高血hCG水平的定義10～1 000 IU/L不等）則選擇EMA-CO方案化療，血hCG水平低則選擇ACTD化療［12-15］。本研究團(tuán)隊(duì)回顧性分析了2000年1月至2015年12月初始化療采用MTX 5日療法、治療失敗患者（MTX耐藥或毒副作用）無(wú)論血hCG水平高低均更換為ACTD方案的89例患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)82.02%（73/89）的患者經(jīng)ACTD方案化療可緩解，其余16例經(jīng)EMA-CO方案均達(dá)緩解；13例患者在MTX化療過(guò)程中血hCG水平升高，84.62%（11/13）的患者經(jīng)ACTD方案化療到達(dá)緩解［16］。因此認(rèn)為，低危GTN患者一線MTX化療失敗后不管其血hCG水平，化療方案均可選擇ACTD。

NCCN指南指出對(duì)于初始化療反應(yīng)較好，但隨后hCG下降呈平臺(tái)或下降后再次上升的患者，可更改為初始治療時(shí)未使用的另一種單藥方案；若病灶局限于子宮且無(wú)生育要求，可考慮同時(shí)行全子宮和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，即使存在卵巢黃素化囊腫，手術(shù)時(shí)也可以保留雙側(cè)卵巢；更改單藥化療和手術(shù)后hCG水平仍然呈平臺(tái)或上升，則需再次評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移情況并改為EMA-CO方案。對(duì)初始化療反應(yīng)較好但隨后出現(xiàn)hCG水平快速上升或?qū)Τ跏蓟煼磻?yīng)欠佳的患者，應(yīng)將單藥化療更改為EMA-CO聯(lián)合化療，并再次評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移情況，同時(shí)考慮行全子宮和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)；若更改為EMA-CO聯(lián)合化療后hCG水平仍然呈平臺(tái)或上升，則改用依托泊苷和（或）鉑類為基礎(chǔ)的化療方案；可能的情況下，考慮聯(lián)合手術(shù)切除耐藥病灶，尤其是子宮切除術(shù)和肺葉切除術(shù)。

對(duì)于低危型GTN，由于臨床上化療藥物治療已經(jīng)能夠達(dá)到滿意的治療效果，外科手術(shù)不作為首選治療方案，僅用于輔助化療藥物而達(dá)到更有效的治療。目前用于低危GTN手術(shù)治療的方式包括二次清宮術(shù)、病灶切除術(shù)和全子宮切除術(shù)等，但由于相關(guān)手術(shù)治療研究多為小樣本研究報(bào)道，其確切療效需進(jìn)一步探索驗(yàn)證。

3 影響低危GTN化療療效的相關(guān)因素

大部分文獻(xiàn)報(bào)道低危GTN一線化療的有效率在60%～70%之間，部分患者因耐藥需二線化療，為減少化療過(guò)程中因藥物毒副反應(yīng)所致的化療周期間隔延長(zhǎng)，以及無(wú)法如期進(jìn)行化療所致的初次化療不敏感，許多學(xué)者對(duì)可能影響低危GTN患者一線化療療效的相關(guān)因素進(jìn)行了研究。影響療效的相關(guān)因素文獻(xiàn)報(bào)道并不一致，包括年齡、前次妊娠、距前次妊娠時(shí)間、治療前血hCG水平、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目以及先前失敗化療情況等因素,目前多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為FIGO預(yù)后評(píng)分是影響一線化療療效的獨(dú)立因素。CHAPMAN-DAVIS等［4］分析了30年間收治的358例MTX 5日方案治療的低危GTN患者的診治經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FIGO預(yù)后評(píng)分、治療前血hCG水平、病理診斷為絨毛膜癌和轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)與其耐藥顯著相關(guān)。本研究團(tuán)隊(duì)也總結(jié)了本院2001年1月—2015年6月收治的259例低危GTN的診治經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)259例患者中183例（70.66%）經(jīng)MTX單藥化療達(dá)到完全緩解，多因素分析顯示FIGO預(yù)后評(píng)分和前次妊娠性質(zhì)是影響MTX一線化療療效的獨(dú)立因素［17］。越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將現(xiàn)行的分期評(píng)分系統(tǒng)修正為更精準(zhǔn)的模式，使部分可能耐藥的患者在治療初始能采用更有效的方案。2018年FIGO癌癥報(bào)告中也推薦高評(píng)分（預(yù)后評(píng)分5～6）和臨床病理診斷為絨毛膜癌的低危GTN患者降低聯(lián)合用藥的閾值［1］。

低危GTN最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肺，以往研究認(rèn)為肺轉(zhuǎn)移一般不影響低危GTN患者的單藥化療療效［18-19］，但最近有文獻(xiàn)報(bào)道肺轉(zhuǎn)移的低危GTN患者較無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者耐藥率和復(fù)發(fā)率更高。VREE等［20］回顧性分析了434例GTN患者（其中肺轉(zhuǎn)移72例）MTX治療的結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患者完全緩解率為62.9%，無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者完全緩解率為72.7%，兩者無(wú)顯著差異；但肺轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)率高于無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者（16.7%vs 2.2%，P＜0.0001），生存率則低于無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者（91.7%vs 100.0%，P＜0.0001）。FRIJSTEIN 等［21］總結(jié)了1 040例低危GTN患者的診治經(jīng)驗(yàn)，其中有肺轉(zhuǎn)移的低危GTN患者耐藥率、復(fù)發(fā)率、達(dá)到完全緩解的療程數(shù)均顯著高于無(wú)肺轉(zhuǎn)移患者。

4 小結(jié)

綜上所述，低危GTN的治療首選化療，一線化療方案推薦MTX或ACTD單藥化療，目前MTX單藥化療方案使用廣泛，而ACTD單藥化療能取得更高的緩解率，因此對(duì)低危GTN患者一線化療方案的選擇仍有待進(jìn)一步研究探索。對(duì)于一線化療失敗患者可根據(jù)其疾病情況改為另一種單藥化療、聯(lián)合化療或結(jié)合手術(shù)輔助治療，而多數(shù)研究認(rèn)為影響低危GTN患者化療療效的獨(dú)立因素主要為FIGO預(yù)后評(píng)分。我國(guó)作為GTN發(fā)病率較高的國(guó)家，需要進(jìn)行集中管理，進(jìn)行系統(tǒng)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)的臨床前瞻性研究，從而制定適合我國(guó)人群的低危GTN一線化療方案，同時(shí)也為國(guó)際指南修訂提供基于我國(guó)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。