吳玥，田柳，周本宏

(1.武漢大學人民醫(yī)院藥學部，武漢 430060；2.武漢大學藥學院，武漢 430070)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)指包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)在內的一類血管栓塞性疾病。目前循證醫(yī)學研究發(fā)現，VTE是惡性腫瘤常見的嚴重并發(fā)癥，也是腫瘤患者最重要的死亡原因之一。在 VTE 患者中，腫瘤患者占比約20%，且約13%為接受化療的惡性腫瘤患者[1]。鑒于VTE在腫瘤中的高發(fā)病率及對患者生活質量的嚴重影響，美國臨床腫瘤學會及美國胸科醫(yī)師學會早在十余年前就開始建議對住院腫瘤患者進行VTE的風險評估及預防性抗凝治療。在我國，對腫瘤相關抗凝治療的關注起步較晚，臨床腫瘤醫(yī)師對腫瘤患者規(guī)范化VTE預防的認識尚存在不足。筆者通過對2017年1—10月某院住院腫瘤患者靜脈血栓預防及治療的回顧性分析，總結該院腫瘤VTE抗凝治療的現狀，探討臨床藥師在腫瘤VTE預防及治療中應發(fā)揮的積極作用。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入標準：選取某院外科及腫瘤科住院治療的惡性腫瘤患者。排除標準：①后期確診為非腫瘤或良性腫瘤的患者；②妊娠狀態(tài)的患者；③近3個月內曾罹患VTE的患者；④入院診斷合并其他抗凝適應證的患者。根據納入及排除標準，共納入患者430例。

1.2方法 采用回顧性研究的方法，查閱430例患者的病歷資料，2015版《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南》[2]及2015年美國國立綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)《腫瘤相關靜脈血栓栓塞疾病診療指南》[3]的相關建議，全面收集、統(tǒng)計抗凝預防及治療的相關信息：①Caprini評分；②Khorana評分；③是否給予抗凝治療；④是否合并VTE；⑤抗凝藥物的種類及檢測(凝血功能全套)；⑥是否合并抗凝禁忌證。根據患者抗凝用藥的相關信息，分析統(tǒng)計該院腫瘤患者預防VTE抗凝治療的情況，總結臨床藥師應發(fā)揮的積極作用。

2 結果

2.1一般情況 430例腫瘤住院患者，年齡16～89歲，平均(60.7±12.1)歲，其中男253例，年齡(63.9±11.0)歲，女177例，年齡(56.0±12.1)歲；年齡<41歲24例(5.6%)，41～<60歲163例(37.9%)，60～75歲183例(42.6%)，>75歲60例(14.0%)；其中肺癌169例(39.3%)，胰腺腫瘤2例(0.5%)，胃/食管癌34例(8.0%)，膀胱腫瘤43例(10.0%)，前列腺惡性腫瘤39例(9.1%)，婦科癌癥82例(19.1%)，睪丸惡性腫瘤1例(0.2%)，肝/膽管腫瘤52例(12.1%)，惡性淋巴瘤7例(1.6%)，骨髓異常增生1例(0.2%)；有血栓病史36例(8.4%)，有抗凝禁忌證26例(6.0%)。

在納入本次調查研究的430例住院腫瘤患者中，Caprini≥3分患者426例，占99.1%，其中晚期和進展期腫瘤患者327例，占76.0%，手術患者173例，占40.2%，中心靜脈置管患者154例，占35.8%，采用外源性激素療法的15例，占3.5%。 430例住院患者中接受化療共212例，其中Khorana評分≥3分患者共36例，占化療患者的17.0%，具有VTE高風險的活動期腫瘤患者186例(87.7%)，白細胞、血小板、血紅蛋白異常分別為58例(27.4%)，30例(14.2%)及55例(25.9%)，具體結果見表1。

表1 住院腫瘤患者VTE風險評估

①外源性雌激素復合物：指使用激素替代治療 、避孕藥、他莫昔芬、雷洛昔芬、己烯雌酚、抗血管生成抑制劑恩度等。

2.2抗凝用藥情況 在本次調查研究納入的430例住院患者中，18例患者接受了包括抗凝、抗血小板在內的抗栓藥物，其中14例的用藥目的為腫瘤相關靜脈血栓的預防，其他4例為院內VTE的治療。在抗栓藥物的選用上，4例院內發(fā)生DVT的患者均選用LMWH橋接華法林的治療方案，住院期間2例國際標準化比較(INR)達標；14例抗凝預防治療中，11例選用了指南推薦的低分子肝素或活化Xa因子抑制藥，1例使用低分子肝素3 d后換為氯吡格雷，2例使用單抗或雙聯(lián)抗血小板治療，抗凝藥物選用總體較為合理，見表2。

高?；颊呖鼓A防情況的統(tǒng)計分析顯示，根據Khorana評分，約17.0%(Khorana≥3分，36例)的化療患者為栓塞高危人群，應接受抗凝預防，但統(tǒng)計結果顯示，僅 4例接受抗栓治療，其中2例為院內發(fā)生靜脈栓塞的治療用藥，僅2例為抗凝預防用藥(院內及出院后繼續(xù)抗凝治療)，高?；颊呖鼓A防使用率僅為5.6%(2/36)。而根據Caprini評分，99.1%(Caprini≥3分，426例) 的患者為高危人群，有抗凝治療的適應證，但給予VTE預防治療的僅有14例，高?；颊呖傮w抗凝預防使用率為3.3%(14/430)，見表3。本次回顧性研究中，共發(fā)生4例院內VTE，4例患者入院后均未接受預防抗凝治療，僅在VTE發(fā)生后開始給予治療劑量的抗凝藥物，4例患者的Caprini評分分別為8分2例，9分1例，11分1例，均為高危患者。

3 討論

VTE是惡性腫瘤常見的嚴重并發(fā)癥，目前國外的調查研究顯示，在所有VTE患者中，惡性腫瘤患者的占比高達20%，其中化療患者首年內VTE發(fā)病率高達12.6%。VTE已經超過腫瘤疾病本身，成為了腫瘤患者手術后30 d內的首要死亡因素，使惡性腫瘤患者死亡率升高2～6倍[4]。鑒于惡性腫瘤VTE的高發(fā)病率及對患者生活質量的嚴重影響，目前包括我國、歐美等西方國家在內發(fā)布的相關抗凝指南中，均推薦基于VTE危險因素，對住院腫瘤患者進行栓塞危險評分，同時建議對栓塞高危住院腫瘤患者，采取積極的預防抗凝治療策略。

目前，對于VTE的風險評估國外已經建立了多種評估工具，如Wells、Padua、Geneva、Caprini風險評估模型等。這些評估方法的臨床應用顯示，各評分工具在VTE風險的評估上，尤其是在其適用的某些人群中，有較好的表現[5]。本研究中，筆者選用Caprini及Khorana栓塞評分系統(tǒng)，對該院430例住院腫瘤患者VTE預防及抗凝治療的現狀進行了回顧性分析。結果顯示，采用Caprini評分時，評分≥3分的患者占比高達99.1%，其中晚期和進展期腫瘤占比76.0%，手術占比40.2%，中心靜脈置管占比35.8%。這些結果均顯示住院腫瘤患者普遍具有VTE高危因素。雖然Caprini評分的結果提示該院超過99%的住院患者有VTE預防抗凝的用藥指征，但抗凝預防率統(tǒng)計結果顯示，僅有3.3%的高?；颊呤褂昧丝鼓蚩寡“逅幬铩４送?，本次調查分析中共發(fā)生4例院內VTE，均為高危患者，表明腫瘤相關VTE預防尚存在較大不足。

表2 住院患者抗栓治療藥物 例

表3 住院患者栓塞危險分層及抗栓治療例

項目VTE栓塞風險評分/分總例數抗栓例數腫瘤抗凝預防VTEKhorana評分0291101～2147422≥336422Caprini評分≤240003～41091105～8177532>814012102

2015年NCCN指南中指出，由于出院患者較住院患者更易發(fā)生化療相關的VTE(78%和22%；P<0.000 1)，出院30 d內因VTE導致的再住院率高達21%[6]，因此建議Khorana評分≥3分的高?；颊咴诔鲈汉罂紤]接受長程的抗凝治療。雖然目前Khorana評分主要用于門診化療患者栓塞風險的評估，但考慮到中外國情及國家醫(yī)療體系存在的差異，即我國目前絕大部分化療仍以住院的方式進行，且最新的研究結果也顯示Khorana評分在住院腫瘤患者VTE的風險評估中也有較好的應用前景[7-8]，因此，除Caprini評分以外，本項研究中還采用Khorana評分對腫瘤患者化療相關的栓塞風險進行了評估。結果顯示，我國化療患者長程抗凝管理的現狀不容樂觀。

雖然目前較多的臨床研究及循證醫(yī)學證據均提示，給予合理的預防性抗凝治療可顯著降低癌癥患者的深靜脈血栓并發(fā)癥的發(fā)生率，明顯延長患者生存年限及生活質量，但目前腫瘤患者抗凝預防的現狀卻不甚理想。國外一項大規(guī)模多中心的調查研究顯示，手術腫瘤患者抗凝預防治療的比例約為50%[9]。而在本次調查分析中，不論手術患者還是接受化療的腫瘤患者，總體的預防抗凝率均較低。這些結果與國內相似研究報道的結果一致[10]，表明我國住院腫瘤患者抗凝預防率普遍偏低。

腫瘤相關VTE預防抗凝治療率較低的原因，一方面可能源于腫瘤疾病的特殊性。由于部分腫瘤本身存在癌性出血的可能性，此外患者在接受抗癌治療的過程中容易發(fā)生消化道出血、血小板減少等不良反應[11-12]，因此雖然目前較多的臨床研究及循證醫(yī)學證據顯示合理的抗凝治療可有效降低VTE發(fā)生率且不增加腫瘤大出血發(fā)生率[13-15]，但出于對嚴重出血的擔憂，臨床醫(yī)師對合用抗凝藥物往往十分謹慎。另一方面，除致命VTE以外，大部分VTE往往在非住院階段發(fā)生，且其發(fā)生發(fā)展可能較為隱匿，加之目前醫(yī)療機構分科診治的就醫(yī)原則，因VTE入院的腫瘤患者可能并未在腫瘤科就診，十分容易給腫瘤科醫(yī)師造成腫瘤相關VTE并不常見的虛假印象。此外，由于抗腫瘤治療昂貴的費用，額外的經濟負擔也可能是造成抗凝治療率較低的原因之一[16-18]。針對這些問題，臨床藥師在日常的工作中應做到：①重視與患者的溝通和宣教。通過日常查房增加患者對臨床藥師的信賴感，通過對腫瘤相關VTE危害、正確抗凝等知識的宣教，提高患者對VTE的認知度，樹立正確的防治意識。②加強理論知識的學習及更新，通過向臨床醫(yī)師提供最新、最權威的資料及研究結果，努力轉變臨床醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念，提高臨床醫(yī)師對腫瘤相關抗凝安全性的認識。③運用循證藥學、藥物經濟學、藥物作用機制及不良反應等專業(yè)知識，與醫(yī)師良好合作，建立適用于本院院情的腫瘤VTE抗凝預防指導意見，以提高腫瘤患者VTE預防治療的規(guī)范及合理性。