肖 凡， 蘇儉生， 韓雯斐

（上海牙組織修復(fù)與再生工程技術(shù)研究中心，同濟(jì)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院口腔修復(fù)教研室，上海 200072）

應(yīng)激壓力下，機(jī)體會產(chǎn)生情緒變化、應(yīng)激激素釋放、血壓升高、心率加速、骨骼肌肉僵直等生理變化，以及胃潰瘍、腎上腺肥大、骨質(zhì)疏松等病理改變[1-4]。而這一系列變化離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控：中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合傳入信號，集成傳出指令，改變機(jī)體內(nèi)環(huán)境，產(chǎn)生瞳孔放大、心率加快、激素水平上升、肌緊張等防御性生理體征變化，同時(shí)誘發(fā)口頜系統(tǒng)的相關(guān)生理反應(yīng)：緊咬牙、咬甲癖、磨牙癥、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂等[5-6]。

磨牙癥、顳下頜關(guān)節(jié)紊亂發(fā)病機(jī)制的研究甚少。本文從神經(jīng)科學(xué)的角度來探討：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激刺激的反應(yīng)；②應(yīng)激狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活咀嚼運(yùn)動(dòng)的相關(guān)機(jī)制；③咀嚼刺激對機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)的調(diào)節(jié)作用。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激刺激的反應(yīng)

當(dāng)應(yīng)激源作用于機(jī)體時(shí)，首先激活下丘腦-垂體-腎 上 腺 軸 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸）和自主神經(jīng)系統(tǒng) （the autonomic nervous system，ANS）。自主神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激刺激迅速做出反應(yīng)，產(chǎn)生快速生理改變，如呼吸系統(tǒng)興奮、心率加快、血壓升高；而下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活可引起糖皮質(zhì)激素分泌量的增加，調(diào)控系統(tǒng)性功能（包括糖代謝、脂代謝、骨代謝）的改變。中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與警覺、情緒、記憶相關(guān)的腦區(qū)被激活，包括前額葉皮層、杏仁核、海馬等前腦區(qū)域，并與下丘腦、腦干協(xié)同發(fā)揮作用，參與應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控[3,7-8]。

1.1 應(yīng)激激活下HPA軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸的第1環(huán)：下丘腦室旁核（paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）與其他腦區(qū)存在很多雙向的神經(jīng)輸入和輸出，這些神經(jīng)投射有助于調(diào)控其激素分泌的水平。下丘腦室旁核分泌大量與應(yīng)激相關(guān)的肽類物質(zhì)——促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 （adreno-corticotropic hormone，CRH）。該激素作用于垂體前葉，促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）。ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)，其結(jié)果是合成并釋放糖皮質(zhì)激素——皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）。血液循環(huán)中的皮質(zhì)酮再作用到下HPA軸，負(fù)反饋調(diào)節(jié)這一過程[8-9]。

1.2 藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)投射與應(yīng)激反應(yīng)

藍(lán)斑（locus coeruleus，LC）位于腦橋第四腦室的外側(cè)部，富集去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經(jīng)元，與機(jī)體的覺醒、警惕、記憶等有關(guān)[10]。應(yīng)激激活中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)后，可引起藍(lán)斑中大量去甲腎上腺素能神經(jīng)元的激活[11]。去甲腎上腺素能神經(jīng)元到HPA軸的投射，對于調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)極為重要[12]。腦室注射去甲腎上腺素，可引起下丘腦室旁核中CRH釋放量增加；反之，去除下丘腦室旁核中的去甲腎上腺素能神經(jīng)信號輸入，致使ACTH和皮質(zhì)醇對于急性應(yīng)激的抑制反應(yīng)減弱，甚至在慢性應(yīng)激適應(yīng)性反應(yīng)中，機(jī)體無法產(chǎn)生高濃度的皮質(zhì)醇[13-14]，提示藍(lán)斑向下丘腦室旁核的神經(jīng)投射環(huán)路在應(yīng)激反應(yīng)中起著重要作用。

孤束核（nucleus of the solitary tract，NTS）位于延髓,接受迷走神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和面神經(jīng)鼓索的信號傳入，主要參與內(nèi)臟反射，并投射至腦干運(yùn)動(dòng)核。孤束核的去甲腎上腺素能神經(jīng)也投射至室旁核[15]，這一神經(jīng)環(huán)路在壓力調(diào)節(jié)中也扮演著重要角色。

1.3 杏仁核參與應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生

杏仁核（amygdala）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中心樞紐，與皮層、紋狀床核、丘腦、下丘腦、海馬、腦干形成復(fù)雜的神經(jīng)投射網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)情緒、內(nèi)分泌、代謝、自主神經(jīng)、免疫反應(yīng)的調(diào)控[16-19]。

基底外側(cè)杏仁核（the basolateral complex of the amygdala，BLA）接收廣泛的皮層和丘腦的輸入，其神經(jīng)信號輸出至中央杏仁核、紋狀體、前額葉皮層等腦區(qū)，參與條件性恐懼的形成[20]。

中央杏仁核 （the central nucleus of the amygdala，CeA）作為杏仁核主要的輸出區(qū)，表達(dá)多種肽類物質(zhì)，如CRH、腦啡肽、神經(jīng)降壓素，并廣泛投射至下丘腦、腦干區(qū)域，參與調(diào)控情緒反應(yīng)（如味覺厭惡反應(yīng)、焦慮恐懼反應(yīng)）[19,21-22]。中央杏仁核CRH神經(jīng)元向藍(lán)斑的去甲腎上腺能神經(jīng)元發(fā)出神經(jīng)投射，并參與應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[23]。

1.4 海馬與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性

海馬（hippocampus）由 CA1-CA4 區(qū)、齒狀回（dentate gyrus，DG）及海馬下托（subiculum，Sub）構(gòu)成，與學(xué)習(xí)、記憶、空間定位、情緒等有密切聯(lián)系。孕期及幼年時(shí)期的慢性應(yīng)激可使海馬區(qū)受損，在后代及成年后產(chǎn)生抑郁樣或焦慮樣情緒[24-25]。對比應(yīng)激狀態(tài)與基礎(chǔ)狀態(tài)下海馬的神經(jīng)元激活量，發(fā)現(xiàn)隨著應(yīng)激時(shí)間的增長，齒狀回中神經(jīng)元激活量大幅減少，說明海馬齒狀回對應(yīng)激的適應(yīng)性較差[26]。

2 調(diào)控咀嚼運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)核團(tuán)

2.1 三叉神經(jīng)核團(tuán)與咀嚼

外周感覺信息通過三叉神經(jīng)感覺支，傳入三叉神經(jīng)感覺核——三叉神經(jīng)感覺主核（principal trigeminal nucleus，Pr5）、 三 叉 神 經(jīng) 脊 束 核 （spinal trigeminal nucleus，Sp5）和三叉神經(jīng)中腦核（mesencephalic trigeminal nucleus，Me5）。 將信號傳入至前腦，在感覺皮層、中腦、下丘腦及杏仁核中進(jìn)行信息的調(diào)控，繼而傳輸至存在于小細(xì)胞網(wǎng)狀核（parvicellular reticular nucleus，PCRt）、 中間細(xì)胞網(wǎng)狀核（intermediate reticular nucleus，IRt）這些腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，并進(jìn)一步將運(yùn)動(dòng)指令輸出至三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核（trigeminal motor nucleus，Mo5）控制咀嚼運(yùn)動(dòng)[27-30]。

在口腔頜面部咀嚼肌中，咬肌與其他頜面部肌肉協(xié)作共同完成吮吸、咀嚼和發(fā)音這些過程。將逆行跨突觸標(biāo)記的偽狂犬病毒 （pseudorabies virus，PRV）注射到咬肌中，在Mo5等三叉神經(jīng)的周圍區(qū)域，均可見標(biāo)記的神經(jīng)元，同時(shí)在 Sp5、Pr5、Me5、P5（peritrigeminal zone）中也可觀察到被標(biāo)記的神經(jīng)元[31-32]。此外，三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元還接受藍(lán)斑、藍(lán)斑下核簇、小細(xì)胞網(wǎng)狀核、中間細(xì)胞網(wǎng)狀核、孤束核、中縫核的神經(jīng)輸入[32-34]。以上這些結(jié)果說明三叉神經(jīng)的感覺和運(yùn)動(dòng)核團(tuán)接受多個(gè)腦干核團(tuán)的投射，參與咬肌的支配。

2.2 小細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與咀嚼

網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在口面部感覺和運(yùn)動(dòng)的相互協(xié)作中發(fā)揮重要作用。小細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（parvicellular reticular formation，PCRt）中的三叉神經(jīng)前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元直接接收來自中央杏仁核的投射[31,35-36]。將逆行示蹤劑注射到三叉神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核團(tuán)，逆標(biāo)其上行神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，在PCRt中標(biāo)記到大量神經(jīng)元；進(jìn)一步將逆行示蹤劑注射到PCRt，在中央杏仁核和后外側(cè)下丘腦（PLH）發(fā)現(xiàn)大量標(biāo)記的神經(jīng)元[37]。這些結(jié)果說明杏仁核等多個(gè)核團(tuán)通過PCRt的神經(jīng)支配，參與頜骨運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。

3 咀嚼刺激對應(yīng)激相關(guān)中樞系統(tǒng)的潛在影響

應(yīng)激誘發(fā)的咀嚼行為（如磨牙、咬木棍），可預(yù)防因應(yīng)激所致的胸腺、脾臟和腎上腺萎縮，并且可以緩解心跳加速、血壓升高，對抗血糖升高以及骨鈣流失[38-41]。咀嚼刺激還可以下調(diào)應(yīng)激誘發(fā)的磷酸化ERK1/2表達(dá)及下丘腦CRH表達(dá)[42-43]。更有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的磨牙類咀嚼運(yùn)動(dòng)可以誘發(fā)心跳過緩，甚至心臟驟停[44]。這些研究證實(shí)：咀嚼刺激可以影響內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)；并且在應(yīng)激過程中，咀嚼刺激確實(shí)起到了拮抗應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)。我們將總結(jié)以往研究，闡述咀嚼刺激緩解應(yīng)激的潛在機(jī)制。

3.1 咀嚼刺激與HPA軸相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)

Tahara等[45]的研究顯示，當(dāng)受試者處于壓力中時(shí)，咀嚼和磨牙可以減少唾液中皮質(zhì)醇的水平。且咀嚼可減輕應(yīng)激所引發(fā)的胃潰瘍，顯著減少PVH核團(tuán)中的CRH表達(dá)量，降低PVH中因應(yīng)激而上調(diào)的糖分?jǐn)z取[40,42]。

利用跨突觸追蹤技術(shù)證實(shí)PVH中不僅含有交感神經(jīng)的投射，還接受副交感神經(jīng)的投射[17,46]。在CeA中過表達(dá)CRH，可使PVH中CRH和精氨酸加壓素（arginine vasopressin peptide，AVP）濃度增加[47]。PVH中存在向Sp5C的投射，而Sp5C作為感覺核團(tuán)，可傳遞傷害性感受信息，調(diào)控機(jī)體對有害刺激的應(yīng)激反應(yīng)[29]。這表明機(jī)體在面對應(yīng)激時(shí)，可以通過咀嚼，緩解HPA軸相關(guān)的應(yīng)激反應(yīng)。

3.2 藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)投射與咀嚼刺激

研究表明，投射到三叉神經(jīng)脊束核極間部（spinal nucleus of the trigeminal，interpolar part；Sp5I）的去甲腎上腺素能神經(jīng)輸入中，大約65%來自于藍(lán)斑和藍(lán)斑下核[34]。應(yīng)激過程中給予大鼠咀嚼刺激，可降低大鼠血液中去甲腎上腺素濃度，并且去甲腎上腺素濃度的降低程度與咀嚼刺激的時(shí)長成正相關(guān)[38]。以上提示應(yīng)激過程的咀嚼刺激可導(dǎo)致藍(lán)斑中去甲腎上腺素能神經(jīng)元興奮性降低，進(jìn)而起到緩解應(yīng)激反應(yīng)的作用。

3.3 中央杏仁核主導(dǎo)咀嚼運(yùn)動(dòng)

將逆行跨突觸標(biāo)記的偽狂犬病毒（pseudorabies virus,PRV）注射到咬肌中，在病毒感染后的第4天，首先在中央杏仁核(CeA)中標(biāo)記到感染PRV的神經(jīng)元；且損毀PCRt后，CeA中感染PRV的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少[31]。Yasui等[35]利用跨突觸逆向和順向示蹤技術(shù)，標(biāo)記到CeA神經(jīng)投射到三叉上核（supratrigeminal nucleus，Sup5）及 PCRt中，下行纖維傳導(dǎo)至Mo5。在應(yīng)激中給予大鼠物體舐咬，發(fā)現(xiàn)咀嚼刺激可減少大鼠杏仁核中去甲腎上腺素的釋放。以上研究提示CeA下行投射至PCRt的前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，繼而投射到Mo5的這一環(huán)路，對于主導(dǎo)下頜的隨意性、節(jié)律性及反射性運(yùn)動(dòng)，參與應(yīng)激反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)極為重要。

3.4 咀嚼刺激影響海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)能力

應(yīng)激造成的海馬認(rèn)知功能損傷，不僅可以在成年后有所體現(xiàn)，更可以影響到子代。在雌鼠產(chǎn)前期進(jìn)行束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn)，在幼鼠海馬CA1區(qū)發(fā)現(xiàn)突觸免疫反應(yīng)性降低，水迷宮行為學(xué)測試顯示幼鼠學(xué)習(xí)能力下降；而給予母鼠咀嚼刺激后產(chǎn)下的幼鼠，因應(yīng)激導(dǎo)致的學(xué)習(xí)能力下降得到了緩解[48]。這些證實(shí)了咀嚼刺激可有效干涉產(chǎn)前期應(yīng)激，影響后代海馬的形態(tài)，降低應(yīng)激所致的行為損傷。

綜上所述，應(yīng)激源刺激機(jī)體后，激活HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)，釋放相關(guān)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，出現(xiàn)生理性甚至病理性的變化，并引發(fā)相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路調(diào)節(jié)。在口頜系統(tǒng)中，咀嚼則作為機(jī)體應(yīng)對應(yīng)激的一種調(diào)控方式，整合三叉神經(jīng)核團(tuán)的感覺核和運(yùn)動(dòng)核，以及腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),作用于HPA軸及自主神經(jīng)系統(tǒng)，協(xié)同發(fā)揮作用，起到緩解機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)的作用。提示咀嚼刺激可能作為機(jī)體應(yīng)對應(yīng)激的一種反應(yīng)，不僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且可以作用于神經(jīng)內(nèi)分泌軸；進(jìn)一步證實(shí)了臨床上應(yīng)激刺激所誘發(fā)的磨牙癥、緊咬牙、咬甲癖和顳下頜關(guān)節(jié)紊亂，可對應(yīng)激狀態(tài)起到一定程度的正性調(diào)節(jié)的作用。對于咀嚼功能紊亂的治療,除了調(diào)節(jié)咬合關(guān)系,緩解過度肌緊張，更應(yīng)該從病因入手,疏解患者心理壓力,以期達(dá)到更佳的治療效果。