藥品監(jiān)管科學(xué)是一門研究、開發(fā)、應(yīng)用評(píng)價(jià)藥品療效、安全性及效能的新方法、新工具、新標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)。

不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)是藥品的固有特征。一旦藥品上市，在更廣大的患者人群中使用后，有可能出現(xiàn)原先沒有觀察到的不良反應(yīng)，患者、醫(yī)生和支付者都會(huì)仔細(xì)研究藥物的作用和風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，藥品上市后仍需開展持續(xù)的研究和監(jiān)管。

藥品監(jiān)管科學(xué)是一門研究、開發(fā)、應(yīng)用評(píng)價(jià)藥品療效、安全性及效能的新方法、新工具、新標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)。監(jiān)管科學(xué)在國(guó)際藥物風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)域曾有諸多實(shí)踐探索。本文旨在從藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理方面，探討藥品監(jiān)管科學(xué)的應(yīng)用。

一、藥物警戒

藥物警戒（Pharmacovigilance）是指有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解及預(yù)防的科學(xué)與活動(dòng)。新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》首次在法律層面對(duì)藥物警戒的概念內(nèi)涵做出詮釋，第十二條第二款指出，“國(guó)家建立藥物警戒制度，對(duì)藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制”。

可以說(shuō)，藥物警戒貫穿藥物研發(fā)、審評(píng)、上市后全過(guò)程。

1.藥物研發(fā)階段的藥物警戒

在藥品上市前的研發(fā)過(guò)程、特別是臨床試驗(yàn)中，申辦方需要收集不良事件，分析不良事件跟研究用藥的因果關(guān)系。這是非常重要的環(huán)節(jié)，決定了藥物能否從Ⅰ期臨床走向Ⅱ、Ⅲ期；一些時(shí)候，早期出現(xiàn)個(gè)別的肝功能損傷，可能會(huì)導(dǎo)致藥物研發(fā)過(guò)程被中止甚至取消。只有分析不良事件與研究用藥的關(guān)系，更加了解風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因，申辦方才可能在III期臨床試驗(yàn)中排除有風(fēng)險(xiǎn)的患者，或?qū)λ幬镞M(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。這些都是在早期臨床研究中需要了解掌握的內(nèi)容。

在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，為保護(hù)受試者安全，可能需要修改臨床試驗(yàn)方案、調(diào)整知情同意書，或者決定是繼續(xù)還是終止臨床試驗(yàn)。申辦者、研究者、監(jiān)管部門、社會(huì)化倫理委員會(huì)以及獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)等臨床試驗(yàn)的利益相關(guān)方都必須及時(shí)交流藥品安全信息。

2.藥品審評(píng)階段的藥物警戒

在審評(píng)藥品上市申請(qǐng)時(shí)，對(duì)臨床試驗(yàn)中確定和已知的風(fēng)險(xiǎn)管理，需要根據(jù)藥物的屬性（劑量大小、用藥周期、是否是臨床急需）具體情況具體分析；同時(shí)，監(jiān)管部門可能要求申辦方承諾開展上市后研究，對(duì)已知的、更重要的是對(duì)未知的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步研究。

在這一環(huán)節(jié)中，監(jiān)管科學(xué)可以提供工具手段，通過(guò)法規(guī)和指南要求申辦方建立良好的上市后監(jiān)測(cè)和管理策略，以判斷藥品上市后的安全性，并采取措施確?；颊甙踩?。

3.藥品上市后階段的藥物警戒

藥品上市后的藥物警戒最為業(yè)界所熟悉。除了在說(shuō)明書上可通過(guò)警告、注意事項(xiàng)、禁忌、藥物相互作用和不良反應(yīng)等確定和管理風(fēng)險(xiǎn)外，一些產(chǎn)品上市后可要求申辦方進(jìn)一步明確和認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)，如歐盟的上市后安全性研究（PASS）、美國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及相關(guān)登記研究和流行病學(xué)研究/臨床試驗(yàn)。監(jiān)管者希望并且要求藥品上市許可持有人一定要有組織、有計(jì)劃地開展上市后風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)估、控制，并不斷完善相關(guān)活動(dòng)，加強(qiáng)藥物警戒活動(dòng)，如快速報(bào)告制度。

二、ICH中關(guān)于藥物警戒的要求

自2017年我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）以來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)ICH指南的了解和學(xué)習(xí)不斷加深，ICH指南中關(guān)注藥品安全、藥物警戒的指南如表1所示。

在ICH E2E的部分，藥物警戒計(jì)劃大部分內(nèi)容涉及開展藥物警戒的程序，如快速報(bào)告的數(shù)據(jù)要素等；同時(shí)也包括很多理念，如包括對(duì)規(guī)范的要求。以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為例，規(guī)范涵蓋如何結(jié)構(gòu)化當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過(guò)程、如何將評(píng)估理念體現(xiàn)在評(píng)估的手段上，以及如何撰寫風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（圖1）。

三、監(jiān)測(cè)機(jī)制的研究

目前，業(yè)界對(duì)ICH E2E提到藥物警戒方法并不陌生。我們最熟悉的是被動(dòng)監(jiān)測(cè)中的自發(fā)報(bào)告，目前也有很多方法可以提高自發(fā)報(bào)告的數(shù)量。盡管自發(fā)報(bào)告是采集信號(hào)的重要來(lái)源，但是其局限性非常大。對(duì)此，我們還可以通過(guò)病例系列等方式，在提出假設(shè)的前提下，研究同一系列不良反應(yīng)與用藥的相互關(guān)系。

表1 ICH藥物警戒相關(guān)指南

圖1 藥物警戒方法（ICH E2E指南）

激勵(lì)報(bào)告是指采取激勵(lì)措施，鼓勵(lì)醫(yī)務(wù)工作者在一定時(shí)間內(nèi)主動(dòng)、積極地告知監(jiān)管部門其所觀察到的不良反應(yīng)。這與日本早期的藥物警戒或重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等方式類似，重點(diǎn)觀察藥物上市3～6個(gè)月的患者使用情況。其本質(zhì)仍屬被動(dòng)監(jiān)測(cè)的范疇。

值得關(guān)注的是目前開展越來(lái)越多的主動(dòng)監(jiān)測(cè)。其中較為知名的是美國(guó)“哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)”。目前國(guó)內(nèi)也在開始開展哨點(diǎn)計(jì)劃，從而對(duì)新使用藥物的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)。另一種主動(dòng)監(jiān)測(cè)是藥物處方監(jiān)測(cè)。通過(guò)對(duì)被處方的患者進(jìn)行調(diào)查，研究是否存在不同的風(fēng)險(xiǎn)。此外還有登記研究，記錄使用何種藥物、產(chǎn)生怎樣的影響。目前，我們看到國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)的可用性也在提高、數(shù)據(jù)庫(kù)結(jié)構(gòu)正在不斷改善，越來(lái)越多醫(yī)院和流行病學(xué)研究者聯(lián)合開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)，并發(fā)表了多份研究文章。

此外，觀察性比較研究目前國(guó)際上也有較多開展，如橫斷面研究調(diào)查、病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究。有目標(biāo)的臨床研究開展難度較大，主要用于研究已知不良反應(yīng)，判斷其在大型臨床試驗(yàn)中風(fēng)險(xiǎn)。

案例：輪狀病毒疫苗與腸套疊

1998年8月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了惠氏藥廠研發(fā)的口服四價(jià)恒河猴-人重組輪狀病毒活疫苗RotaShield?（RRV-TV）上市。這是第一個(gè)口服的病毒活疫苗，用于預(yù)防嬰兒輪狀病毒感染。同年10月，產(chǎn)品上市，嬰兒可在出生2、4、6個(gè)月時(shí)注射使用。1999年3月，美國(guó)疾病控制中心（CDC）免疫顧問委員會(huì)（ACIP）和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)一致推薦全體適齡嬰兒使用RRV-TV。

然而，僅僅4個(gè)月后，CDC建議在1999年11月前推遲使用RRV-TV；而在1998年1月至1999年7月的9個(gè)月中，至少有超過(guò)50萬(wàn)名嬰兒接種了至少一劑疫苗。1999年10月，惠氏自愿將疫苗撤市，同月，ACIP也撤銷了對(duì)RRV-TV的使用建議。

這期間發(fā)生了什么事情？

在1998年11月 至1999年7月期間，美國(guó)疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VARES）收到了15例接受RRV-TV疫苗嬰兒發(fā)生腸套疊的報(bào)告，其中14例來(lái)自于自發(fā)報(bào)告，1例來(lái)自上市后主動(dòng)監(jiān)測(cè)，報(bào)告與性別無(wú)關(guān)、與年齡無(wú)關(guān)，大多數(shù)嬰兒只接種一劑疫苗。那么，腸套疊與疫苗接種有什么關(guān)聯(lián)？是否存在因果關(guān)系？需要采取什么行動(dòng)？這是美國(guó)監(jiān)管部門面臨的關(guān)鍵問題。

在數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)上，美國(guó)為將藥品報(bào)銷等管理數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為流行病學(xué)數(shù)據(jù)曾付出了艱苦的努力。此事件發(fā)生時(shí)，美國(guó)已建成數(shù)據(jù)庫(kù)，可以快速地開展流行病學(xué)研究。根據(jù)美國(guó)嬰兒腸套疊的自然發(fā)生率，出現(xiàn)15例腸套疊患者并不令人意外。但當(dāng)就北加州地區(qū)的數(shù)據(jù)展開分析后發(fā)現(xiàn)，腸套疊的發(fā)生概率的確有所增加，相較未接種患者的發(fā)生率有所提高，提示風(fēng)險(xiǎn)存在。因此CDC準(zhǔn)備啟動(dòng)研究，并提出在1999年11月起推遲使用該疫苗。

與此同時(shí)，CDC開始進(jìn)行兩項(xiàng)流行病學(xué)研究。病例對(duì)照研究開始于1999年5月27日，此時(shí)VARES收到了9份接種RRV-TV后出現(xiàn)腸套疊的報(bào)告。研究的樣本來(lái)自美國(guó)19個(gè)州的醫(yī)院，這些醫(yī)院覆蓋了美國(guó)所有出院診斷為腸套疊病例數(shù)量的75%。數(shù)據(jù)分析了包括429名病例組嬰兒和1763名對(duì)照組嬰兒，其中17.2%的病例組嬰兒和12.8%的對(duì)照組嬰兒接種過(guò)RRV-TV（p=0.02），由此可得出結(jié)論，提示RRV-TV和發(fā)生腸套疊之間存在因果關(guān)系。研究指出，這種關(guān)聯(lián)是強(qiáng)度的、有時(shí)間順序的和特異的。

另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了10個(gè)健保組織的數(shù)據(jù)，共有463 227名嬰兒的數(shù)據(jù)供分析使用。數(shù)據(jù)涵蓋的時(shí)間從1998年12月1日至1999年7月16日。初步數(shù)據(jù)庫(kù)檢索發(fā)現(xiàn)67例腸套疊患者，其中40例（60%）通過(guò)病例審閱得到確認(rèn)。數(shù)據(jù)顯示，9例確認(rèn)病例發(fā)生在56 253名接種過(guò)疫苗的嬰兒中（13 541人年），31例確認(rèn)病例發(fā)生在407 024名未接種過(guò)疫苗的嬰兒中（126 492人年），粗相對(duì)危險(xiǎn)度為2.71（即2.71倍風(fēng)險(xiǎn)）。接種3～7天后發(fā)生腸套疊的相對(duì)危險(xiǎn)度高達(dá)16。因此，RRV-TV與腸套疊風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)聯(lián)，這一風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的高峰在第一劑接種后的3～7天。

兩項(xiàng)研究甫一公布，企業(yè)便決定將疫苗撤市，CDC ACIP也撤銷了推薦。值得反思的是，既然上市后這么快發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)的不良反應(yīng)，那么在研發(fā)期間的臨床試驗(yàn)中觀察到這一不良事件了嗎？

回顧發(fā)現(xiàn)，在藥廠開展的27項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，的確觀察到腸套疊的發(fā)生，其中5例在受試組，1例在對(duì)照組，但是兩組發(fā)生率沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。盡管這一不良事件被寫入了說(shuō)明書，但上市前研究并不能完全解決上市后的安全性問題。

更有意思的是，與此同時(shí)，還有兩家藥廠同樣在研究類似的輪狀疫苗活疫苗，對(duì)于他們而言，是否繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品開發(fā)？如何評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)規(guī)模？在和監(jiān)管部門溝通后，兩家企業(yè)決定繼續(xù)研發(fā)這一項(xiàng)目，同時(shí)，監(jiān)管部門要求在臨床試驗(yàn)中重點(diǎn)關(guān)注腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)，為此，研發(fā)企業(yè)開展了大型臨床試驗(yàn)，通常驗(yàn)證該疫苗的有效性需要約1萬(wàn)多名受試者即可，但為證明該疫苗引起腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)在可接受的范圍內(nèi)，兩個(gè)研發(fā)企業(yè)分別進(jìn)行了逾7萬(wàn)名受試者參與的臨床試驗(yàn)。后續(xù)，兩家企業(yè)的產(chǎn)品均獲批上市，同時(shí)在上市后主動(dòng)開展的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，也驗(yàn)證了發(fā)生腸套疊的風(fēng)險(xiǎn)。

2019年10月17日，JAMA雜志刊登的一篇討論疫苗風(fēng)險(xiǎn)與獲益的文章也討論了這一事件?，F(xiàn)在估計(jì)，從1999年RRV-TV撤市到2006年新的輪狀病毒疫苗上市的五年多時(shí)間，有大約25萬(wàn)由輪狀病毒感染引起的住院和約100例相關(guān)死亡，如果當(dāng)時(shí)繼續(xù)使用疫苗，這些事件的大多數(shù)或可避免?？紤]腸套疊的發(fā)生率，在美國(guó)醫(yī)療體系下腸套疊的治療情況，以及輪狀病毒導(dǎo)致的患者死亡，文章認(rèn)為當(dāng)時(shí)繼續(xù)使用疫苗的受益可能還是大于風(fēng)險(xiǎn)的。

從歷史事件中足以見到，風(fēng)險(xiǎn)管控的能力是由政治、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)因素等多方面決定的，隨著數(shù)據(jù)和技術(shù)的進(jìn)步，行業(yè)和監(jiān)管部門對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的理解也會(huì)發(fā)生改變。

反觀這一發(fā)生在20年前的案例，其對(duì)現(xiàn)今數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)的理念和研究方法仍有很多借鑒意義：其一是數(shù)據(jù)庫(kù)的價(jià)值，其存在與數(shù)據(jù)的質(zhì)量、結(jié)構(gòu)化是幫助各利益相關(guān)方快速進(jìn)行流行病學(xué)研究的關(guān)鍵；其二是從研究結(jié)果到監(jiān)管、企業(yè)和社會(huì)決策的快速轉(zhuǎn)化。

四、風(fēng)險(xiǎn)管理

新修訂《藥品管理法》第七十七條規(guī)定，“藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，主動(dòng)開展藥品上市后研究，對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對(duì)已上市藥品的持續(xù)管理?！?/p>

這是我國(guó)首次將風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃納入法律層面。值得注意的是“確證”一詞，不僅僅是確定、還要研究證明。確定和研究最重要的工具就是實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，識(shí)別和描述藥物重要的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息。而在管理層面，則提出與風(fēng)險(xiǎn)匹配的藥物警戒活動(dòng)計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施，確保藥品上市后在說(shuō)明書描述的情況下使用，能夠取得滿意的獲益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。這一計(jì)劃要落實(shí)到可執(zhí)行的部門，同時(shí)遞交給監(jiān)管部門。

不同的監(jiān)管部門對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃可能有不同的要求，但相同的是，計(jì)劃不能等到上市時(shí)再寫，而是當(dāng)準(zhǔn)備開展臨床試驗(yàn)時(shí)就應(yīng)該有，并隨著臨床研究的推進(jìn)，對(duì)內(nèi)容進(jìn)行不斷豐富完善。只有這樣，上市時(shí)才能提供相較完善的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（圖2）。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)管理主要內(nèi)容

圖3 風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖

表2 藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

風(fēng)險(xiǎn)管理包括兩方面內(nèi)容，其一是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即安全性問題評(píng)述/藥物警戒計(jì)劃，其二是風(fēng)險(xiǎn)最小化。風(fēng)險(xiǎn)和不良事件最大的區(qū)別在于能否描述其性質(zhì)、頻率、嚴(yán)重程度和潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)于不同的風(fēng)險(xiǎn)要有不同的方法進(jìn)行管理。風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施則包括改變藥品包裝等減少誤用，改變說(shuō)明書、標(biāo)簽等，以及有控制的藥物發(fā)放，以及衛(wèi)生人員教育項(xiàng)目和患者教育等（表2）。

對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃要通過(guò)定期評(píng)估以確定風(fēng)險(xiǎn)管理的手段是否有效（圖3）。

小結(jié)

藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理是監(jiān)管手段，也是企業(yè)確?；颊哂盟帿@益/風(fēng)險(xiǎn)的工具。通過(guò)監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，患者的權(quán)益可以得到更好的保障。