李智博 周軍

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院超聲科（湖北宜昌443003）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)病例約為210萬例，且乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢［1］。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的5年生存率不足72%，而無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的5年生存率約為82%［2］。因此，鑒別腋窩淋巴結(jié)的良惡性對乳腺癌患者具有重要意義。早期乳腺癌患者主要依靠腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）進行腋窩淋巴結(jié)分期，隨著現(xiàn)代乳腺外科的發(fā)展，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成為腋窩淋巴結(jié)分期的金標準［3］。然而，SLNB也存在精準定位困難、手術(shù)創(chuàng)傷大以及傷口易形成血腫等不足［4］。超聲具有便捷、無創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)勢，既能在術(shù)前評估腋窩淋巴結(jié)的良惡性，又能為預(yù)后的判斷提供參考，是臨床上評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的重要手段。本文就不同超聲技術(shù)在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用進展進行綜述。

1 二維灰階超聲在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

二維灰階超聲是臨床上常用的評估手段，根據(jù)腋窩淋巴結(jié)的大小、邊緣、內(nèi)部回聲等形態(tài)學(xué)特征，醫(yī)生可以對腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)進行評估。正常腋窩淋巴結(jié)表現(xiàn)為腎形結(jié)構(gòu)，中心的髓質(zhì)呈高回聲，周邊的皮質(zhì)呈低回聲，縱橫比＞2［5］。在乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期階段，腋窩淋巴結(jié)的淋巴管及邊緣竇是癌細胞最先侵及的部位，從而出現(xiàn)局部皮質(zhì)增厚的征象。VIJAYARAGHAVAN等［6］通過對178例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進行超聲檢查并穿刺活檢，指出3 mm為腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的最大皮質(zhì)厚度界值。JACKSON等［7］依據(jù)該標準對513例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進行評估，發(fā)現(xiàn)二維灰階超聲的靈敏度與特異度分別為71%、83%。此外，轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴形態(tài)多呈現(xiàn)類圓形，且出現(xiàn)縱橫比＜1.5、內(nèi)部回聲不均以及皮質(zhì)偏心性增厚等征象［8-9］。PATRICIA等［10］通過對乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)進行超聲檢查，指出皮質(zhì)增厚和淋巴門結(jié)構(gòu)消失是與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的重要征象，其中淋巴門結(jié)構(gòu)消失最具特異性。因此，當腋窩淋巴結(jié)出現(xiàn)皮質(zhì)增厚超過3 mm、縱橫比減小、淋巴門結(jié)構(gòu)消失等征象時，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的存在。然而，通過二維灰階圖像上的改變來鑒別腋窩淋巴結(jié)的良惡性是一種初步的評估方法，不能單純地據(jù)此判斷，通常需要聯(lián)合其它超聲技術(shù)，更好地評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。

2 彩色多普勒超聲在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

彩色多普勒超聲可以顯示淋巴結(jié)的血流分布情況，是對二維灰階超聲的一種有效補充。正常淋巴結(jié)多為門型血流；由于腫瘤新生血管的生成，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多呈現(xiàn)周邊型或混合型血流［11］。陳泳愉等［12］研究發(fā)現(xiàn)，當腋窩淋巴結(jié)內(nèi)部及周邊出現(xiàn)血流信號時，診斷轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的靈敏度和特異度為75.9%和95.7%。此外，GUO等［13］通過對425例乳腺癌患者的超聲圖像分析指出，當腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時，彩色多普勒圖像上會出現(xiàn)外周血流量增加的征象。通過應(yīng)用彩色多普勒超聲對乳腺癌腫瘤的血供情況與轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)進行分析，YU等［14］發(fā)現(xiàn)腫瘤中穿支血管的存在與轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)存在相關(guān)性，且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險隨著穿支血管數(shù)目的增加而增加。由于在彩色多普勒圖像上，部分腋窩淋巴結(jié)的血流信號容易出現(xiàn)重疊，臨床上通常結(jié)合彩色多普勒超聲與二維灰階超聲的圖像表現(xiàn)對腋窩淋巴結(jié)進行評估，提高診斷準確性。

3 彈性成像在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

超聲彈性成像是通過對組織施加激勵，觀察局部組織在激勵前后的位移程度，推算出組織的硬度，并用灰階或彩色編碼成像的一項技術(shù)。目前用于診斷淋巴結(jié)的彈性技術(shù)主要為實時組織彈性成像技術(shù)（real?time elastography，RTE）與剪切波彈性成像技術(shù)（shear wave elastography，SWE）。

3.1 RTE進行RTE時，操作者需要對腋窩淋巴結(jié)及周邊組織人工施壓，計算機將組織的應(yīng)變信息轉(zhuǎn)化為應(yīng)變分布圖，通過觀察淋巴結(jié)內(nèi)軟硬區(qū)域所占的比例進行評分。正常淋巴結(jié)較軟，評分偏低；轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)較硬，評分偏高。目前常用彈性5分評分法對病灶進行分析。XU等［15］應(yīng)用5分法對腋窩淋巴結(jié)進行評估，以2分的彈性評分診斷為良性，以3分的彈性評分診斷為惡性，得出RTE的靈敏度與特異度分別為78%、93%，而二維灰階超聲的靈敏度與特異度為92%、73%，兩種技術(shù)聯(lián)合使用的靈敏度與特異度分別為88%、96%，表明彈性超聲有更高的特異度，而二維灰階超聲有更高的靈敏度，二者聯(lián)合使用的診斷準確性更高。另有研究［16］通過應(yīng)變率對腋窩淋巴結(jié)進行評估，指出當取應(yīng)變率的臨界點為1.98時，RTE鑒別轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的靈敏度與特異度分別為86.4%、85.3%。然而，該技術(shù)也存在一定的不足，如對操作者手法要求較高、評分易受操作者主觀影響等，今后需要標準化的操作規(guī)范來減少人為帶來的誤差。

3.2 SWE相比于RTE，SWE是通過超聲探頭發(fā)射聲輻射脈沖施加激勵，在組織中產(chǎn)生剪切波，根據(jù)不同組織中剪切波傳播速度的差異，分析出組織的硬度。該方法克服了對檢查者的操作依賴性，并可以對組織進行量化分析。通過對106例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行SWE檢查，ZHAO等［17］發(fā)現(xiàn)良性腋窩淋巴結(jié)與惡性腋窩淋巴結(jié)的最大彈性值和平均彈性值均有明顯差異，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.740與0.725。鄭寶群等［18］研究指出，2.755 m/s的剪切波速度為鑒別良惡性腋窩淋巴結(jié)的界值，即剪切波速度大于2.755 m/s的淋巴結(jié)考慮為惡性，而剪切波速度小于2.755 m/s的淋巴結(jié)考慮為良性。此外，BAE等［19］通過對63例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進行體外SWE檢查，并計算淋巴結(jié)的彈性值與相鄰皮下脂肪組織彈性值的比值，指出良惡性淋巴結(jié)之間彈性值比值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可以作為鑒別診斷的參考指標。目前，SWE評估腋窩淋巴結(jié)的參數(shù)尚未完全確定，還需要更多研究來完善SWE評估的參數(shù)，提高SWE診斷轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴的效能。

4 超聲造影在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

超聲造影是通過使用造影劑來獲得組織器官的血流以及灌注模式的一項技術(shù)。相較于二維灰階超聲，超聲造影可以增強圖像的對比分辨率，提供更多的鑒別信息。目前，淋巴結(jié)超聲造影的增強模式多分為均勻增強型、不均勻增強型、微弱增強或無增強型。AGLIATA等［20］對50例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行超聲造影檢查，指出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多呈不均勻增強型或無增強型，正常淋巴結(jié)呈均勻增強型。通過對92例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行超聲造影，STEPPAN等［21］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的增強程度與強化時間均明顯大于正常的腋窩淋巴結(jié)。此外，XU等［22］研究表明，超聲造影對良惡性淋巴結(jié)鑒別診斷的靈敏度與特異度分別為83.3%、87.5%，ROC曲線下面積為0.854。

臨床上常用于定位腋窩前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的方法主要為藍染法和核素顯像法，但均存在操作復(fù)雜及輻射等不足，超聲醫(yī)生目前正嘗試通過經(jīng)皮超聲造影檢查對乳腺癌患者SLN定位并判斷其良惡性。SHARMA等［23］通過對乳腺癌患者的SLN行超聲造影檢查，指出發(fā)生轉(zhuǎn)移的SLN多表現(xiàn)為不均勻增強或無增強，而未發(fā)生轉(zhuǎn)移的SLN多表現(xiàn)為均勻增強。LI等［24］對453例乳腺癌患者的研究顯示，經(jīng)皮超聲造影預(yù)測前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度與特異度分別為96.8%、91.9%，表明超聲造影對SLN的定位具有良好應(yīng)用前景。

目前尚缺少大規(guī)模的臨床超聲造影研究，增強模式與造影劑的選擇有待更多的病例證實。已有研究［25］將抗腫瘤藥物負載到超聲微泡造影劑上，通過微泡靶向治療腫瘤病灶，未來超聲造影有望成為臨床上一種新的治療手段。

5 超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

良惡性腋窩淋巴結(jié)在形態(tài)學(xué)上具有一定的相似性，對腋窩淋巴結(jié)行穿刺活檢可以明確其性質(zhì)。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)具有操作簡便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點，已在臨床得到廣泛使用。樂堅等［26］通過對225例乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)行超聲引導(dǎo)下細針穿刺活檢術(shù)（ultrasound?guided fine needle aspi?ration，US?FNA），發(fā)現(xiàn)其診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度及準確度分別為81%、98%、89%。此外，聯(lián)合超聲造影及淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)可進一步提高診斷的準確性，并為前哨淋巴結(jié)的良惡性鑒別提供更多信息。RAUTIAINEN等［27］對54例乳腺癌患者于乳暈外上象限皮下注射造影劑，觀察同側(cè)腋窩前哨淋巴結(jié)的增強表現(xiàn)，并對前哨淋巴結(jié)行細針穿刺活檢，結(jié)果顯示超聲造影聯(lián)合細針穿刺活檢術(shù)診斷乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的靈敏度、特異度及準確度分別為66.7%、100%、94.4%。然而，由于細針抽取出來的組織量少而難以行組織學(xué)分類，且容易出現(xiàn)假陰性，需結(jié)合其他超聲技術(shù)聯(lián)合使用提高診斷能力。

超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢（ultrasound?guided core needle biopsy，US?CNB）因其取材量足、準確性高等特點，也在臨床上得到應(yīng)用。BALASUBRA?MANIAN等［28］通 過對US?FNA與US?CNB對腋 窩淋巴結(jié)鑒別診斷的準確性進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)US?FNA的靈敏度和特異度分別為74%、100%，US?CNB的靈敏度和特異度分別為88%、100%，但US?CNB的并發(fā)癥發(fā)生率高于US?FNA，因此應(yīng)根據(jù)臨床實際情況選擇穿刺技術(shù)。

6 超聲結(jié)合人工智能技術(shù)在評價乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，目前最常見的兩種機器學(xué)習(xí)方法是影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)。影像組學(xué)是一個將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維、可開采數(shù)據(jù)的過程。通過高通量提取大量的圖像定量特征，提高診斷和預(yù)測的準確性。影像組學(xué)有以下兩個優(yōu)勢：一是通過對影像數(shù)據(jù)進行特征提取，得到大量病灶深層次的特征；二是通過分析影像與臨床信息的相關(guān)性，為臨床診斷提供信息［29］。深度學(xué)習(xí)則是由多層級聯(lián)的非線性處理單元組成，通過讓機器從圖像中自動學(xué)習(xí)有區(qū)別的特征，并對這些特征量化處理，從而提高診斷準確性。深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢在于它不需要耗時的人工注釋，節(jié)省了大量時間。因?qū)ΧS圖像及三維圖像的數(shù)據(jù)處理效果最佳，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）已成為醫(yī)學(xué)圖像分析中最常用的一種深度學(xué)習(xí)模型［30］。

SUN等［31］回顧性分析了2 395張乳腺癌患者的超聲圖像，并基于腫瘤內(nèi)部、腫瘤周邊和腫瘤內(nèi)部及周邊的三種區(qū)域，分別構(gòu)建了3個CNN模型和3個影像組學(xué)模型。通過讓這6種模型對1 715張圖像的訓(xùn)練集進行學(xué)習(xí)，并對680張圖像的測試集進行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于腫瘤內(nèi)部及周邊的聯(lián)合區(qū)域分析的CNN模型和影像組學(xué)模型效果最佳，CNN模型評估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異準、準確度分別為85.7%、90.7%、89.3%，而影像組學(xué)模型的靈敏度、特異度、準確度則為87.5%、81.8%、83.3%。此外，ZHOU等［32］對包含680例乳腺癌患者的超聲圖像的數(shù)據(jù)進行研究，使用3種不同的CNN模型進行訓(xùn)練，其中效果最佳的CNN模型評估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度為85%、73%，ROC曲線下面積為0.89，而具有6年臨床經(jīng)驗的超聲醫(yī)師的靈敏度和特異度為66%、69%，提示通過CNN模型評估腋窩淋巴結(jié)準確性更高。然而，盡管深度學(xué)習(xí)在超聲分析中取得了較好的結(jié)果，但有限的訓(xùn)練數(shù)據(jù)成為深入學(xué)習(xí)在超聲圖像分析中進一步應(yīng)用的瓶頸，未來還需要大量的病例來進行完善。

7 總結(jié)

常規(guī)超聲技術(shù)因其簡便、易行的特點，已在臨床上得到廣泛使用，是評估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的常用手段。聯(lián)合使用超聲彈性成像、超聲造影、超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等技術(shù)，能有效地提高鑒別腋窩淋巴結(jié)良惡性的能力。超聲結(jié)合人工智能技術(shù)的出現(xiàn)，為乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)的評估提供了更多的參考。目前，超聲彈性成像與超聲造影技術(shù)尚未形成統(tǒng)一的標準，未來需要更多大樣本研究。此外，隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，超聲結(jié)合人工智能技術(shù)診斷疾病的能力將更進一步提高，具有廣闊的應(yīng)用前景。