KRISTINE SUN，宋忠臣

慢性牙周炎(chronic periodontitis, CP)是最為常見的一類牙周病，可導致牙周袋形成、附著喪失和牙槽骨吸收等牙周支持組織破壞，是成人牙齒喪失的首要原因，其中牙菌斑生物膜是牙周炎必不可少的始動因子[1]。

牙周炎不僅影響口腔健康，也與全身健康密切相關。無論是破壞牙周組織的炎癥創(chuàng)口，還是與該疾病相關的微生物菌群，或兩者兼有，都被認為能影響心血管疾病、糖尿病、呼吸道疾病、阿爾茲海默癥等[2]。近年來，研究發(fā)現慢性牙周炎與慢性腎病關系密切。

慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)是指腎功能受損或腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)小于60 mL/(min·1.73m2)，病程時長大于3個月的疾病。根據2012年改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO)發(fā)布的CKD定義標準，將CKD分為5期[3]。CKD的患病率約為13%。慢性腎衰竭是CKD的嚴重階段，臨床主要表現為消化系癥狀、心血管并發(fā)癥及貧血等[4]。慢性腎病被認定為是一種非傳染性慢性疾病,是目前國際公認的嚴重危害健康的疾病[5]。因為腎實質的持續(xù)損害，引起腎功能的慢性惡化，導致許多患者逐漸進展為終末期腎病(ESRD)，并與心腦血管疾病和死亡率增加有關[6]。

慢性牙周炎與慢性腎病關系密切，CKD患者比未患CKD成年人有更嚴重的牙周疾病，可能會導致牙齒脫落以及CKD患者死亡率增加[7]，本文就二者相關性作一綜述。

1 流行病學研究

2005年Kshirsagar首次提出了牙周炎是慢性腎病的危險因素,認為牙周炎導致的全身系統(tǒng)性炎癥反應引發(fā)腎臟損傷[8]。Ricardo等[9]調查發(fā)現大約10%患有慢性腎病的成年人有中度到重度牙周炎，與其全身性炎癥有關。研究提示牙周炎可能是引發(fā)CKD的非傳統(tǒng)危險因素,慢性牙周炎可能會加速CKD的進程,增加人群的死亡風險。多數研究都認為，CP患者患CKD的風險增加，即使在對其他潛在的獨立危險因素進行統(tǒng)計調整后也是如此，支持了牙周炎存在時CKD風險增加的觀點[10]。研究表明，牙周炎與慢性腎病的發(fā)病或腎功能下降有關，牙周病導致慢性腎病的患病幾率增加60%[11]。Han等[12]對15 729名韓國成年人進行的臨床研究顯示,牙周炎患者CKD標志物(包括腎小球濾過率、蛋白尿、血尿)的比值較無牙周炎的患者更高,eGFR有明顯降低;蛋白尿與血尿均有下降，提示牙周炎可能是獨立預測腎小球濾過率降低的重要因素。Sharma等[13]采用第三次美國健康與營養(yǎng)調查(National health and nutrition examination survey Ⅲ, NHANES Ⅲ)和相關死亡數據對CKD 3～5期的牙周炎患者進行生存分析，得出CP與CKD患者死亡率的增加之間有很強的相關性，提示慢性全身性炎癥(包括牙周炎)的來源可能是CKD患者死亡的重要因素。

慢性牙周炎與慢性腎病呈雙向關系，慢性腎病可加重牙周炎[14]。有學者研究發(fā)現因腎衰竭而接受血液透析的受試者，其軟垢指數和牙石指數的均值分別為1.95和1.89，除口腔衛(wèi)生較差外，研究對象的牙齦狀況較差，平均牙齦指數是正常的2倍以上[15]。CKD患者往往由于自身的系統(tǒng)健康狀況不佳而忽視口腔健康，牙周狀況差可能是口腔衛(wèi)生狀況不佳的結果，同時容易出現口干，反復全身抗凝也增加血液透析患者發(fā)生牙周病的概率。

2 牙周微生物

牙周微生物可以通過跨細胞的途徑穿過上皮細胞進入循環(huán)。它們可以通過多種方式激活炎癥和免疫反應。牙周病原體的進入調節(jié)了宿主的先天免疫反應，改變了腎臟血管系統(tǒng)和腎小球濾過率，從而間接誘發(fā)腎功能障礙[16]。多項研究顯示，牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體、伴放線聚集桿菌與CKD相關[17]。一項對12 947名參與NHANES Ⅲ研究發(fā)現，牙周病是CKD的一個潛在危險因素，牙周革蘭陰性菌存在于齦下生物膜中，導致蛋白水解酶的釋放，能夠降解牙齦組織。牙周微生物不僅引起炎癥和局部組織破壞，而且與全身炎癥有關。

Bastos等[18]研究發(fā)現，與健康個體相比，紅色復合體(牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌、齒垢密螺旋體)和白色念珠菌在CP和CKD患者中更為常見。Ismail等[19]研究表示，慢性腎病患者創(chuàng)造了一個堿性環(huán)境，有利于牙周微生物如具核梭桿菌、齒垢密螺旋體、中間普氏菌，福賽坦氏菌、伴放線聚集桿菌等的增殖。此外，由于尿毒癥環(huán)境中的免疫缺陷狀態(tài)，使CKD患者感染的風險可能增加。有研究曾對6種牙周病原菌進行了分析，結果顯示，與健康對照組相比，牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和變黑普氏菌在CKD患者中檢出的頻率更高。在所有牙周微生物中，牙齦卟啉單胞菌對腎臟作用最大，可加重腎臟炎癥，加速CKD的發(fā)展，引起白細胞聚集、腎小球上皮細胞有絲分裂、腎小球毛細血管內皮功能障礙和eGFR的改變[16]。

3 牙周炎癥引起全身炎癥負擔

炎癥是CKD的一個眾所周知的危險因素，炎癥標志物與CKD的流行和進展呈正相關。在牙周病患者中，局部牙周組織內的單核細胞和樹突狀細胞分泌多種炎癥介質，包括白細胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。牙周炎誘導的IL-1和TNF-α水平升高可能在多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用[20]。微炎癥被認為是導致CKD患者預后不良的主要因素，其體內促炎標志物如IL-6、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、TNF-α和纖維蛋白原的比例增加[21]。慢性全身性炎癥與CKD之間的聯(lián)系是通過CRP水平來衡量的，有證據顯示，CP患者的CRP水平升高，當血流中循環(huán)的牙周組織細菌可導致腎內皮細胞損傷，牙周炎作為炎癥的來源可能會導致CKD[10]。不同的慢性和急性炎癥過程可能刺激腎臟的炎癥反應，進而引起腎功能下降[22]。由于牙周炎在慢性腎病患者中非常普遍，如果不治療，可能會導致牙周病病原體進入全身循環(huán)，通過先天免疫應答引起腎損傷，因此，牙周炎通過炎癥途徑對腎功能障礙產生影響[23]。牙周感染增加了IL-6基因的表達，進而加重了IL-6引起的腎臟損害。

牙周致病菌及其毒性產物刺激牙周組織表達IL-6、白細胞介素8、TNF-α、前列腺素、白細胞介素1α等,這些炎癥介質釋后,會進一步加重全身反應,使得血清CRP水平升高。CRP反映患者體內炎癥程度,濃度在感染時升高[24]。Liu等[20]研究發(fā)現CP患者超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)和TNF-α水平的升高與其蛋白尿有關，IL-6水平的升高與其eGFR降低有關，TNF-α水平升高與CKD相關。

4 內皮功能障礙

牙周炎還與內皮功能障礙有關，細菌及炎癥細胞因子通過血液流動持續(xù)傳播到包括腎臟在內的器官，影響腎臟的內皮功能[25]。內皮功能障礙是CKD發(fā)病早期的一個過程，是CKD的關鍵機制。非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是腎病進展的預測因子。ADMA在CKD和牙周炎的環(huán)境中均升高[26]。ADMA是種內源性一氧化氮合酶抑制劑，抑制一氧化氮在血管內穩(wěn)態(tài)中的關鍵作用。有文獻報道，腎臟內皮損傷可能是牙周病原菌導致疾病進展的一個途徑。因此，ADMA可作為內皮功能障礙的生物標志物。

5 牙周治療

成功的牙周治療被認為有助于一些系統(tǒng)性疾病的控制，可以降低慢性腎病和非慢性腎病患者的全身炎癥水平[27]。

有研究表明，牙周治療通過改善eGFR和肌酐水平以及減少炎癥標志物水平，對腎功能有益[28]。能改善內皮功能，增加腎微循環(huán)，從而提高過濾效率[24]。CKD患者行牙周基礎治療180 d后，ADMA水平顯著降低，預示著CKD進展過程中內皮功能和預后有所改善。牙周治療后eGFR的升高提示牙周治療可能有助于穩(wěn)定腎功能，尤其是對于表現為嚴重牙周炎的患者[27]。Almeida等[29]研究報道了CKD患者經牙周基礎治療180 d后，eGFR從基線時的34.6 mL/(min·1.73 m2)提高到37.6 mL/(min·1.73 m2)有了顯著改善。對于行牙周基礎治療的CKD患者進展至終末期腎病的比例與未行牙周基礎治療的患者相比下降了37%，從而提出CP可能加速CKD的進展[30]。

牙周治療可降低維持性血液透析患者的慢性炎癥[26]。Pallos等[31]研究發(fā)現，與對照組和CKD組相比，血液透析組的唾液CRP水平明顯升高，表明血透可通過釋放促炎性細胞因子影響CRP水平，牙周治療可以消除牙周感染，同時降低CRP水平。有研究顯示在一組68例血透患者中發(fā)現隨透析時間的延長，牙周情況會惡化，經10年的血透后，觀察到一個更顯著的增長，血透起始年齡對牙周指數(探診出血、探診深度等)有較強的正向影響，且與口腔內牙齒數量呈負相關，經牙周基礎治療后，患者IL-6、CRP值明顯降低[32]。有學者對21例血液透析前患者和19例無腎臟疾病臨床證據的CP患者接受無抗生素的牙周非手術治療，對基線和治療3個月后的牙周和全身參數分別進行評估，結果顯示兩組患者的牙周參數均有明顯改善，治療對GFR有積極影響，透析前CKD患者無需使用抗生素，便可從牙周基礎治療中獲益，取得良好的臨床效果[33]。

Siribamrungwong等[34]通過對32例穩(wěn)定的腹膜透析患者牙周基礎治療前后血液、營養(yǎng)和透析相關數據以及hs-CRP進行了分析，結果顯示，牙周治療結束后，臨床牙周指標明顯改善，hs-CRP從2.93 mg/L降低至2.21 mg/L。血尿素氮從47.33 mg/dL增加到51.80 mg/dL，反映了營養(yǎng)狀況的改善。紅細胞生成素的需求量從8 000單位/周下降到6 000單位/周，血紅蛋白水平穩(wěn)定。研究表明牙周炎是腹膜透析患者慢性全身炎癥的重要來源，牙周治療可以改善腹膜透析患者的全身炎癥、營養(yǎng)狀況和促紅細胞生成素的反應性。尿素血癥增加了機會性感染的易感性，并可能通過唾液尿素濃度或pH值的變化而使牙周致病細菌失調惡化[35]。

6 總 結

慢性牙周炎與慢性腎病具有明顯相關性。其可能機制為牙周炎癥引起的全身炎癥負擔、血液中細菌及其產物的存在，以及牙周微生物通過多種方式激活炎癥和免疫反應。但二者間相關性的具體機制尚不清楚，還有待進一步研究。