張曉瀚 杜 新 王 寧 范憬超

1 深圳市第二人民醫(yī)院，深圳大學(xué)第一附屬醫(yī)院(深圳 518035)

2 中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(深圳 518106)

慢性髓細胞白血病(CML)是以異常造血細胞克隆擴增為特征的骨髓增殖性疾病，甲磺酸伊馬替尼為CML的治療帶來了革命性的進展，但因患者不規(guī)律服藥及疾病進展，約三分之一的患者治療后出現(xiàn)療效不佳或治療失敗。ELN NCCN指南(2016年版)對于一線TKI治療CML療效評價為警告的患者，建議：①更換其他TKI(伊馬替尼者更換第二代TKI，尼羅替尼治療者更換達沙替尼)；②繼續(xù)原方案；③臨床試驗；④一線伊馬替尼者考慮提高劑量。二代 TKI尼洛替尼是一種新型高親和力的 ATP 競爭性抑制劑，其結(jié)構(gòu)與伊馬替尼相似，在體外，對野生型BCR-ABL1表達細胞株的作用是伊馬替尼的10～50倍[1]。尼羅替尼靶點高親和力是其治療伊馬替尼耐藥且BCR-ABL1突變患者有效的原因?；贓LN NCCN指南治療建議，我們回顧性分析了一線伊馬替尼療效欠佳的CML-CP患者繼續(xù)伊馬替尼原方案或轉(zhuǎn)換為尼洛替尼治療的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

ELN NCCN指南(2016年版)一線TKI治療慢性髓性白血病慢性期患者治療反應(yīng)評價標準中的警告定義為：3個月時未達到PCyR(Ph+細胞35%～95%)或BCR-ABL1IS>10%，6個月時達到PCyR但未達到CCyR(Ph+細胞1%～35%)或BCR-ABL1IS1%～10%，12個月時BCR-ABL1IS>0.1%且≤1%。本研究伊馬替尼療效欠佳納入標準：①ELN NCCN指南(2016年版)一線TKI治療反應(yīng)為警告；②年齡≥18歲初發(fā)CML-CP患者；③接受原研伊馬替尼或者國產(chǎn)仿制藥治療，用藥前無肝腎功能、心功能等異常；④所有入選病例首診時有 Sokal 評分，通過臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、骨髓象、Ph染色體及BCR-ABL1融合基因等檢查，診斷符合《血液病診斷及療效標準》。資料來源于我院及深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科收治的45例CML-CP患者，男33例，女12例，中位年齡42(18～66)歲。分為伊馬替尼組22例及尼洛替尼轉(zhuǎn)換組23例。伊馬替尼組中位年齡為41(18～62)歲，中位病程63.9(26～142)月，伊馬替尼中位使用時間40.8(5～95)月，曾接受羥基脲治療12例(54.5%)，干擾素治療3例(13.6%)和高三尖杉酰堿化療3例(13.6%)。尼羅替尼組根據(jù)轉(zhuǎn)換尼洛替尼時間不同，分為12個月內(nèi)轉(zhuǎn)換為尼洛替尼組(早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組)7例，12個月后轉(zhuǎn)換為尼洛替尼組(晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組)16例。早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組的中位年齡為44(36～53)歲，中位病程31.3(13～41)個月，伊馬替尼中位使用時間13.9(6～27)月，尼洛替尼中位使用時間13.9(6～27)月，4例(57.1%)患者曾接受羥基脲治療。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中位年齡為41(24～66)歲，中位病程72.2(24～124)月，伊馬替尼中位使用時間40.5(18～87)月，尼洛替尼中位使用時間18.4(4～62)月，其中既往接受羥基脲治療6例(37.5%)、干擾素治療2例(12.5%)和高三尖杉酰堿化療2例(12.5%)。三組患者的Sokal評分依次為 0.994(0.73～1.23)、0.848(0.43～1.87)、0.885(0.19～1.87)。三組患者年齡方面無差異(P>0.05)；對病程與伊馬替尼使用時間進行統(tǒng)計學(xué)分析，早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組之間有差異(P<0.05)，晚期轉(zhuǎn)換組與伊馬替尼組沒有差異(P>0.05)；尼洛替尼使用時間上早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組無差異(P>0.05)?；颊咭话阗Y料見表1。

表1 早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組、晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組及伊馬替尼組患者病例資料

1.2 治療方法

23例尼洛替尼組患者接受尼洛替尼的劑量均為400 mg q12 h，服用前2小時或服藥后1小時暫停進食。所有患者需在治療過程中定期復(fù)查血常規(guī)，每3個月監(jiān)測骨髓細胞遺傳學(xué)及BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本情況(FISH及RQ-PCR法)，BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平以國際標準化數(shù)值(BCR-ABL1IS)表示，同時規(guī)律監(jiān)測肝腎功能、心電圖，隨時記錄相關(guān)不良反應(yīng)，包括血液學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)及非血液學(xué)不良反應(yīng)。22例伊馬替尼組患者接受伊馬替尼原方案治療，劑量均為400 mg qd。所有患者定期進行監(jiān)測項目及方法同尼洛替尼組患者一致。

1.3 療效評估

根據(jù)2015年NCCN臨床實踐指南所定義標準：完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR),完全細胞遺傳學(xué)反應(yīng)(CCyR)，部分細胞遺傳學(xué)反應(yīng)(PCyR),主要細胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR),微小細胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MinorCyR),完全分子學(xué)反應(yīng)(CMR),主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)。

預(yù)后評估：Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188[(血小板計數(shù)/700)2-0.563]+0.0887(原始細胞-2.1) 其中血小板計數(shù)是以×109/L為單位，年齡以歲作為單位，脾臟大小是肋緣下cm值。該積分<0.8為低危，>1.2為高危，0.8～1.2為中危[2]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析均采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，統(tǒng)計學(xué)方法為單因素ANOVA、卡方檢驗及Kruskal-wallis H檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 尼洛替尼早期與晚期轉(zhuǎn)換組的療效評價

3個月時治療反應(yīng)：早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中，7例患者中全部獲得CHR(100%)，5 例(71.4%)獲得PCyR，4例(57.1%)獲得 CCyR，2例(28.6%)獲得MMR。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中有15 例(93.8%)獲得CHR,12例(75%)獲得PCyR，9 例(56.3%)獲得CCyR，2例(12.5%)獲得MMR。轉(zhuǎn)換尼羅替尼治療3個月時BCR-ABL1IS<10%的患者，早期轉(zhuǎn)換組有5例(71.4%)，晚期轉(zhuǎn)換組有6例(37.5%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間CHR、PCyR、CCyR 及 MMR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮因兩組間早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組例數(shù)較少，且觀察時間較短，見表2。

表2 尼羅替尼早期轉(zhuǎn)換組與晚期轉(zhuǎn)換組治療后達到的臨床療效 [n(%)]

2.2 尼洛替尼組與伊馬替尼組的療效評價

6個月時治療反應(yīng)：尼羅替尼組中有22例(95.7%)患者獲得CHR，17例(73.9%)獲得PCyR，13例(56.5%)獲得CCyR，9例(39.1%)患者獲得MMR。伊馬替尼組中有16例(72.7%)患者獲得CHR，9例(40.9%)獲得PCyR，8例(36.4%)獲得CCyR，2例(9.1%)患者獲得MMR，與尼洛替尼組相比，兩組間的CCyR無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.180)，CHR、PCyR、MMR尼洛替尼組優(yōu)于伊馬替尼組(P值分別為0.036、0.027、0.020)，見表3。

表3 尼洛替尼組與伊馬替尼組治療后達到的臨床療效 n(%)

2.3 疾病進展與生存

中位觀察6(3～12)個月，早期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中，有1例患者出現(xiàn)Y253H突變，尼洛替尼治療后療效良好，6個月已達到CCyR。2例患者出現(xiàn)M244V突變，尼洛替尼治療失敗。晚期尼洛替尼轉(zhuǎn)換組中最佳治療反應(yīng)有9人，治療失敗/警告7人，其中2例患者在伊馬替尼治療中分別檢測出E450A及F359V，尼洛替尼治療均失敗。伊馬替尼組中治療失敗/警告20人，其中1人進展至加速期，5人進展至急變期，其中2例進行異基因造血干細胞移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)均可，急變期中1例死亡，死因為失血性休克。

2.4 Sokal 評分預(yù)后分析

將患者按照是否達到 CCyR 進行分組后，可發(fā)現(xiàn)獲得 CCyR 組患者 Sokal 評分，均值為 0.761 1(0.19～1.58)；而未獲得 CCyR 組的患者 Sokal 評分均值為 1.022 2(0.50～1.87)，兩組間有差異(P=0.032)。

2.5 TKI 不良反應(yīng)分析

在用藥期間，觀察 CML 患者服用伊馬替尼、尼洛替尼的不良反應(yīng)。伊馬替尼常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為：皮疹、水腫、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常，血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細胞減少，多為 Ⅰ、Ⅱ級。只有 1 例患者出現(xiàn)肝功能明顯升高等不良反應(yīng)，考慮伊馬替尼不耐受，換用尼洛替尼治療。尼洛替尼治療患者中，不良反應(yīng)出現(xiàn)較伊馬替尼少，常見不良反應(yīng)有頭痛、胃腸道反應(yīng)、肌肉關(guān)節(jié)痛、肝功能異常。

3 討 論

在慢性髓細胞白血病的治療方案中，由于酪氨酸激酶抑制劑可有效抑制疾病進展，伊馬替尼、尼洛替尼和達沙替尼等已成為慢性髓細胞白血病有效的治療藥物。伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，在 IRIS 等多中心大樣本的臨床試驗中，慢性期患者治療8年后的總生存率(OS)為 85%，但其中有 45%的患者因不耐受、耐藥及疾病進展而未能繼續(xù)治療。該試驗從另一方面說明在12月內(nèi)達到CCR和18個月內(nèi)達到 MMR 的患者預(yù)后較未能達到者良好[3]。根據(jù)IRIS 等臨床試驗總結(jié)，ELN 和NCCN均認為酪氨酸激酶抑制劑治療后18個月內(nèi)是否能夠達到MMR為治療的關(guān)鍵。因此 ELN 將治療反應(yīng)分為最佳療效、警告和治療失敗，而對于治療次佳的患者，即未獲得最佳療效的患者，仍考慮其可能就伊馬替尼治療獲得受益。對于這些患者，可選擇繼續(xù)原劑量的伊馬替尼、大劑量的伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼等不同方案治療[1]。而在NCCN指南中，指出標準劑量下伊馬替尼治療后未達到最佳療效的患者需考慮加大藥物劑量或改用達沙替尼、尼洛替尼等二代TKI[4]。因此，ELN與NCCN指南就治療失敗的患者均推薦改變治療方案，目前仍不明確的是治療欠佳的患者，對于在何時進行治療方案的改變是目前研究的關(guān)鍵。因此，我們就療效欠佳的患者根據(jù)其不同的治療方案，分為伊馬替尼組與尼洛替尼組，評價患者的療效后得出：尼洛替尼組的患者相比原方案繼續(xù)使用伊馬替尼，它能使得更多的患者達到MMR，獲得更深的分子學(xué)緩解。這與RE-NICE、Garcia-Gutierrez 2011等研究結(jié)果一致，該研究表明：對于伊馬替尼治療療效欠佳的患者，采用尼洛替尼治療后，與加大劑量的伊馬替尼相比，可獲得更多的CHR 率、CCyR 率和MMR率[5]。Quintás等人通過總結(jié)多個伊馬替尼的臨床試驗得出：對伊馬替尼治療欠佳的CML患者，早期更換治療方案可獲得更佳的預(yù)后[6]。

另一方面，有獨立研究顯示根據(jù)ELN標準在6個月或12個月達到理想療效的患者比18個月達到的患者擁有顯著提高的5年OS、PFS和CCyR[7]。之后，在一項有210例患者的慢性CML的TIDEL臨床試驗提出，12 個月內(nèi)任一階段未能達到 ELN 規(guī)定的最佳療效的患者，采用加大治療劑量或改用尼洛替尼治療后，12個月后MMR達64%，24個月后增加至73%，而3年的OS和TFS分別為96%和95%[8]。因為尼洛替尼雖然已加入一線治療方案，但其較伊馬替尼的費用高，而TIDEL 的臨床試驗證實了早期將伊馬替尼療效欠佳的患者轉(zhuǎn)換為尼洛替尼等二代 TKI 治療后的療效，與使用尼洛替尼、達沙替尼等二代 TKI 作為一線治療的臨床試驗有相當?shù)目杀刃訹9- 10]。因此我們就伊馬替尼療效欠佳的患者進行分組，評價早期轉(zhuǎn)換尼洛替尼、晚期轉(zhuǎn)換尼洛替尼和繼續(xù)原方案治療的患者療效間的差異，其中早期轉(zhuǎn)換尼洛替尼組的定義為：在12個月內(nèi)未達到最佳療效的伊馬替尼治療患者即換用尼洛替尼治療，而晚期轉(zhuǎn)換組是12月后換用尼洛替尼治療的患者。因尼洛替尼使用時間較短，未能觀察到明顯的OS與PFS之間的差異。因此以治療方案更換后3個月時的BCR-ABL1IS<10%作為療效評價標準后，早期轉(zhuǎn)換組達到該目標的比例明顯高于晚期轉(zhuǎn)換組，可能由于樣本量小，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，達到CCyR的慢性期患者進行Sokal 評分，與未達到 CCyR 的患者相比，有差異，證明 Sokal 評分可用于患者預(yù)后的評估，對于Sokal 評分大于0.8 的中高?；颊呖煽紤]二代TKI治療，以達到更快、更深的分子學(xué)緩解。

綜上所述，通過對三組患者的臨床觀察和統(tǒng)計，對伊馬替尼療效欠佳的患者、或是 Sokal 評分為中高危的患者，轉(zhuǎn)換為尼洛替尼對比繼續(xù)使用伊馬替尼的治療方案，可使得患者更多達到主要分子學(xué)緩解。同時，若早期進行尼洛替尼的轉(zhuǎn)換，相對晚期轉(zhuǎn)換的患者而言，可能對其預(yù)后有積極作用。