□南方醫(yī)科大學(xué)附屬花都醫(yī)院肝病專家門診主任醫(yī)師 周艾強(qiáng)

30歲的梁先生是一名慢性乙型肝炎患者，3年前在醫(yī)生的指導(dǎo)下開始服用阿德福韋酯進(jìn)行治療。雖然醫(yī)生叮囑他要注意定期復(fù)查，但因?yàn)楣ぷ鞣泵?，他并未將此事放在心上，加上平時(shí)沒有不適癥狀，更不以為然，每次到不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開藥時(shí)都以各種理由拒絕檢查。最近，好幾位朋友都告訴他說感覺他變矮了，但他還一頭霧水。最終，他在家屬的幫助下一量——發(fā)現(xiàn)自己的身高只有164厘米，足足比兩年前矮了7厘米！

梁先生頓時(shí)不淡定了，連忙趕到醫(yī)院尋求答案。經(jīng)過一番詢問與檢查，醫(yī)生表示，這可能與梁先生長(zhǎng)期服用阿德福韋酯有關(guān)。這到底是怎么回事呢？

阿德福韋酯具有“腎毒性”

阿德福韋酯2005年在中國(guó)批準(zhǔn)上市，到如今已有10多年的應(yīng)用史，是臨床常用的抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物。阿德福韋酯屬于口服核苷酸類似物，是阿德福韋的前藥，口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋，主要以腎小球?yàn)V過和腎小管主動(dòng)分泌相結(jié)合的方式通過腎臟由尿以原型排泄。它能抑制DNA病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和皰疹病毒等病毒，具有廣譜抗病毒活性。不過，其抑制病毒作用緩慢且弱，大約有25%的患者無法實(shí)現(xiàn)對(duì)乙肝病毒的抑制作用。

雖然此前研究表明小劑量的阿德福韋酯是相對(duì)安全的，但隨著應(yīng)用越來越廣泛，近年來陸續(xù)有阿德福韋酯誘發(fā)范可尼綜合征的報(bào)道。這是因?yàn)榘⒌赂ｍf酯具有腎毒性，它對(duì)近端腎小管有直接的毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥，甚至發(fā)生范可尼綜合征。

范可尼綜合征致身高降低

范可尼綜合征是以腎臟近曲小管功能受損為主要特征的疾病。該病導(dǎo)致腎近曲小管對(duì)鈉、鉀、鈣、磷、葡萄糖、水、氨基酸、碳酸氫鹽、尿酸和枸櫞酸鹽及低分子量蛋白（分子量＜50KD）重吸收障礙，臨床特點(diǎn)為全身骨痛、肌肉無力、骨骼畸形，實(shí)驗(yàn)室檢查示低磷血癥、腎性糖尿、腎性氨基酸尿，24h（小時(shí)）尿尿酸增高等，同時(shí)伴有活性維生素D合成減少，骨礦化不全致佝僂病或骨軟化癥。而磷排泄增加可導(dǎo)致低血磷，長(zhǎng)此以往，可導(dǎo)致低磷軟化癥，表現(xiàn)為低血磷、高尿磷、活性維生素D水平低下、骨骼礦化障礙。梁先生正是因此出現(xiàn)了身高降低的表現(xiàn)，臨床上也觀察到其他患者同時(shí)伴有全身骨痛、乏力癥狀。

從鏈接信息可以得出，阿德福韋酯藥物誘發(fā)范可尼綜合征雖然發(fā)生率低，但確實(shí)是存在的。因此，對(duì)于使用過或正在使用阿德福韋酯的患者，應(yīng)予以重視，在治療期間需按乙肝診療指南開展診療工作，除了檢查HBV-DNA和肝功能了解抗病毒治療效果，還需重視及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，定期檢查血生化、骨代謝及尿液相關(guān)指標(biāo)，必要時(shí)行影像學(xué)檢查，做到對(duì)阿德福韋酯治療過程中出現(xiàn)的“范可尼綜合征”早發(fā)現(xiàn)，早治療，以免誤診誤治，延誤治療時(shí)機(jī)。

乙肝患者用藥應(yīng)注重定期檢查

阿德福韋酯的耐藥，也是一個(gè)比較大的問題。雖然治療一年后，耐藥的發(fā)生率低，但對(duì)于治療5年的患者，耐藥率可高達(dá)29%。

以往阿德福韋酯的價(jià)格比一線抗乙肝病毒藥物價(jià)格便宜，是所有的抗病毒藥物里面最便宜的一種，因此很多患者將阿德福韋酯作為首選的治療方案。以致現(xiàn)在，仍然有很多患者在使用阿德福韋酯。但隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生腎損害和低磷性骨病的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸加大。

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阿德福韋酯不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)情況

2004年1月1日至2014年6月30日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿德福韋酯的病例報(bào)告共計(jì)1268份，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴(yán)重報(bào)告91份，占總報(bào)告數(shù)的7.18%。嚴(yán)重病例報(bào)告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報(bào)告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報(bào)告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012—2013年間收到。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應(yīng)均在說明書推薦治療劑量10mg/d時(shí)發(fā)生。不良反應(yīng)除了骨軟化，還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3～7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。

對(duì)于乙肝患者來說，選擇藥物需要與時(shí)俱進(jìn)。如今，一線口服抗乙型肝炎病毒藥物如恩替卡韋、替諾福韋等抗病毒作用強(qiáng)、耐藥發(fā)生率低，不良反應(yīng)相對(duì)較少。且我國(guó)無論是原研藥物還是仿制藥物，均有較強(qiáng)的可及性（編者注：藥物可及性是指人人能夠以可負(fù)擔(dān)的價(jià)格安全、實(shí)際的獲得對(duì)癥、高質(zhì)量、在文化習(xí)俗上可以接受的藥品，并可以方便的獲得合理使用該藥品的相關(guān)信息）且價(jià)格低，基本在醫(yī)保支付范圍，阿德福韋酯不再有價(jià)格優(yōu)勢(shì)。因此，建議臨床上除了初始治療首選一線抗病毒藥物，對(duì)于正在使用阿德福韋酯等非一線抗病毒藥物的患者，即使是有效的，也可根據(jù)具體的情況，在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整用藥，可以考慮調(diào)整為恩替卡韋或者TAF（富馬酸丙酚替諾福韋片）；沒有腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以調(diào)整為替諾福韋。

對(duì)于目前還在服用阿德福韋酯的患者朋友，由于阿德福韋酯引起的腎損害在病情較輕的情況下，可沒有任何癥狀，僅在進(jìn)行血液生化檢查時(shí)是發(fā)現(xiàn)血磷降低和伴有血清肌酐升高，停藥后可恢復(fù)。因此，服藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷變化，同時(shí)定期進(jìn)行肝功能和病毒定量等檢查。這也是所有乙肝患者，無論服用何種抗病毒藥，都需要做到的！