吳 旸， 包大鵬， 劉富征， 劉 也， 王志峰， 侯成杰

(1. 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院， 2. 北京體育大學(xué)中國(guó)運(yùn)動(dòng)與健康研究院， 北京 100084)

睡眠是機(jī)體最基本的生理需求，人的一生約有1/3的時(shí)間是在睡眠中度過(guò)的。人體的睡眠結(jié)構(gòu)是由快速眼動(dòng)(rapid eyes movement, REM)期睡眠和非快速眼動(dòng)(non-rapid eyes movement, NREM)期睡眠構(gòu)成的，其中NREM又可以分為淺睡眠(N1、N2期睡眠)和深睡眠(N3期睡眠)，深睡眠又因?yàn)槠渌哌^(guò)程中腦電圖呈現(xiàn)同步化的慢波而被稱為慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS)。睡眠對(duì)于人類的生理過(guò)程、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶都具有十分重要的生物學(xué)意義[1-2]。其中REM期睡眠有助于機(jī)體記憶的存儲(chǔ)、情緒的調(diào)節(jié)，而深睡眠則對(duì)于機(jī)體的恢復(fù)和生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。

長(zhǎng)時(shí)間的睡眠不足將會(huì)損害白天的認(rèn)知表現(xiàn)和情緒[3]。機(jī)體的睡眠會(huì)受到外周不同環(huán)境的影響。近年來(lái)越來(lái)越多的人開始進(jìn)入高海拔地區(qū)進(jìn)行觀光和工作，世居平原的人在初登高海拔地區(qū)時(shí)常常面臨一些急性高原反應(yīng)，其中睡眠障礙便是其中的一種[4]。以往研究表明，高海拔低氧環(huán)境會(huì)使人體睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，碎片化睡眠[5～8]、呼吸暫停及低通氣的次數(shù)增加[9]。阻塞型呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnoea, OSA)是由睡眠期間上呼吸道重復(fù)性塌陷引起的睡眠綜合征，表現(xiàn)為血氧飽和度下降和睡眠中斷相關(guān)的呼吸暫?；蚝粑蛔愕萚10]。OSA患者會(huì)出現(xiàn)心功能受損，且在睡眠過(guò)程中常出現(xiàn)睡眠碎片化、間歇性覺醒等癥狀[9，11]。

缺氧將在一定程度上影響機(jī)體的睡眠，但對(duì)于海拔高度上升引起的外源性低氧和OSA引起的內(nèi)源性缺氧對(duì)機(jī)體睡眠影響的區(qū)別尚不清楚。因此本研究試圖通過(guò)對(duì)是否存在OSA的受試者在平原、模擬海拔2 000 m、4 000 m環(huán)境下的睡眠進(jìn)行監(jiān)控和分析，探討內(nèi)源性攝取受限與外源性環(huán)境缺氧兩種不同因素引起的機(jī)體不同程度缺氧對(duì)人體睡眠結(jié)構(gòu)的影響。為低氧環(huán)境下的睡眠研究和針對(duì)OSA患者的睡眠研究提供一定的理論依據(jù)，為OSA患者前往高海拔地區(qū)工作、觀光提供一定的參考價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 受試對(duì)象

選取46名高校在校大學(xué)生，均為世居平原人群，并通過(guò)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表篩選出評(píng)分低于15分(無(wú)明顯睡眠障礙)的受試者23名。隨后對(duì)受試者進(jìn)行平原環(huán)境下的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(polysomnography, PSG)，確定其睡眠過(guò)程中的AHI，根據(jù)AHI評(píng)分篩選出16名受試者。受試者的基本信息如表1所示。

Tab. 1 Subject basic information n=16)

NOR： Normal group; OSA: Obstructive sleep apnoea

1.2 試驗(yàn)分組

在平原環(huán)境下的第一次試驗(yàn)中測(cè)得每名受試者睡眠過(guò)程中的AHI，根據(jù)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)(AASM)對(duì)于阻塞性呼吸暫停綜合征的判定標(biāo)準(zhǔn)：0

1.3 試驗(yàn)方案

本研究采用吸入低O2混合氣的方法模擬不同海拔高度，每位受試者在每次測(cè)試當(dāng)天的22:00進(jìn)入低氧艙，并被要求在24:00之前將燈關(guān)閉并嘗試自然睡眠，次日早上8:00完成睡眠測(cè)試，在此過(guò)程中，受試者需要連續(xù)吸入10 h O2混合氣以進(jìn)行模擬高海拔環(huán)境下的睡眠測(cè)試。在每次測(cè)試的當(dāng)天，要求受試者避免過(guò)量或過(guò)少的進(jìn)食，并至少在12 h內(nèi)不攝入咖啡、酒精或吸煙。

本研究的所有測(cè)試均由同一實(shí)驗(yàn)人員在同一低氧艙中進(jìn)行，低氧艙的溫度恒定為(25±1)℃。每位受試者的第一次測(cè)試均為平原環(huán)境下的睡眠測(cè)試。在平原環(huán)境下測(cè)試的一周后在O2濃度為16.3%(模擬海拔2 000 m)的常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行睡眠測(cè)試，兩周后在O2濃度為12.7%(模擬海拔4 000 m)的常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行睡眠測(cè)試。在睡眠測(cè)試過(guò)程中，受試者佩戴SOMNO公司的PSG多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行整個(gè)睡眠過(guò)程的監(jiān)控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同海拔高度睡眠參數(shù)的變化

表2給出的是不同人群在不同海拔高度下各睡眠變量差異情況的比較結(jié)果。由表2可知，隨著海拔高度從平原上升至2 000 m、4 000 m，研究對(duì)象睡眠過(guò)程中的HR和AHI均出現(xiàn)增加(P<0.05)，REM期睡眠占比和SPO2則呈現(xiàn)下降趨勢(shì)(P<0.01)，且OSA組SPO2下降的幅度小于NOR組(P<0.01)。此外，NOR組的深睡眠占比及睡眠效率均高于OSA組(P<0.05)，而NOR組的REM期睡眠占比低于OSA組(P<0.05)。

Tab. 2 Sleep parameters at different altitudes n=16)

REM: Rapid eyes movement; SWS: Slow wave sleep; AHI: Apnoea hypopnoea index; SPO2: Percutaneous oxygen saturation

*P<0.05,**P<0.01vsNOR;#P<0.05,##P<0.01vsthe plain

2.2 不同人群睡眠結(jié)構(gòu)隨海拔上升的變化

由表3可以看出，平原睡眠過(guò)程中NOR組的REM期占比低于OSA組，深睡眠占比高于OSA組，淺睡眠無(wú)明顯區(qū)別。當(dāng)海拔達(dá)到2 000 m時(shí)，兩組受試者REM期占比均出現(xiàn)顯著性下降，但NOR組仍低于OSA組。此時(shí)，NOR組的深睡眠占比高于OSA組，而淺睡眠則無(wú)明顯區(qū)別。海拔4 000 m時(shí)，REM期睡眠占比進(jìn)一步下降，但NOR組仍低于OSA患者，而NOR組的深睡眠占比高于OSA組，但差距隨著海拔高度的上升逐漸減少。

GroupAltitudeREMStages 1 and 2SWSNORThe plain9.1±3.045.6±13.629.3±12.32000 m8.0±4.341.4±6.632.1±6.64000 m5.6±3.945.4±11.929.4±12.0OSAThe plain14.6±5.844.9±9.411.9±8.12000 m10.5±4.439.0±15.721.0±8.44000 m8.5±5.535.6±11.024.5±9.8

3 討論

研究表明，OSA的嚴(yán)重程度會(huì)受到年齡的影響[12]，且因?yàn)榕运邥?huì)受到生理周期的影響，所以本研究采用青年男性受試者作為研究對(duì)象。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著海拔高度的上升，外界環(huán)境缺氧加重，受試者表現(xiàn)為睡眠過(guò)程中REM期減少、AHI升高，同時(shí)生理反應(yīng)為SPO2降低、心率增加。世居平原的人群在初登高海拔地區(qū)時(shí)，常出現(xiàn)一些急性的高原反應(yīng)，睡眠障礙便是其中較為常見的一種。在以往的研究中，雖然低氧暴露的劑量不同，但也發(fā)現(xiàn)了這樣的情況[1，2]。

持續(xù)的缺氧會(huì)引起交感神經(jīng)的興奮和副交感神經(jīng)的抑制，導(dǎo)致睡眠過(guò)程中心率提高[8]。此外，一些研究表明高海拔低氧環(huán)境會(huì)使得O2分解曲線下降，導(dǎo)致動(dòng)脈血液中的CO2濃度降低。低氧血癥伴隨著低碳酸血癥被認(rèn)為會(huì)引起睡眠結(jié)構(gòu)的改變[1，2]。

在本研究中，持續(xù)缺氧使得機(jī)體睡眠過(guò)程中出現(xiàn)周期性呼吸的現(xiàn)象，這是一種類似于陳-施呼吸的極其不穩(wěn)定的異常性呼吸[9]。且隨著海拔高度的上升進(jìn)一步加重。在以往研究中也出現(xiàn)了相同的報(bào)道[8，13]。呼吸模式的紊亂也被認(rèn)為是影響睡眠結(jié)構(gòu)的重要原因，異常的呼吸模式帶來(lái)的過(guò)度換氣會(huì)引起低碳酸血癥。與此同時(shí)，控制缺氧的負(fù)反饋系統(tǒng)會(huì)與其綜合作用抑制呼吸[14]，從而引起呼吸暫停。由缺氧引起的呼吸暫停將會(huì)加重低氧血癥、刺激通氣、引發(fā)喚醒，使得睡眠發(fā)生碎片化[15]，從而導(dǎo)致睡眠模式的惡性循環(huán)，REM期占比減少[16]。

本研究受試者睡眠過(guò)程中的深睡眠占比并沒有隨著海拔高度的上升而出現(xiàn)下降。這可能是因?yàn)楫?dāng)受試者面臨急性高原低氧暴露時(shí)(時(shí)長(zhǎng)1晚)，神經(jīng)行為表現(xiàn)和睡眠不會(huì)受到顯著影響[17]。此外，由于本試驗(yàn)是在模擬常壓低氧環(huán)境下進(jìn)行的，該環(huán)境對(duì)機(jī)體的刺激與自然低壓低氧環(huán)境相比較小[18]，進(jìn)而導(dǎo)致該環(huán)境對(duì)睡眠的影響程度較小。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在相同條件下OSA組睡眠過(guò)程中的REM期占比高于NOR組，而深睡眠占比低于NOR組。同時(shí)隨著海拔高度的上升，OSA組SPO2下降的幅度明顯小于NOR組。OSA組通常具有較高的覺醒指數(shù)，入睡后清醒期(WASO)占比增加，N3期睡眠減少[15]。

有研究表明，REM期睡眠的阻塞性呼吸事件最長(zhǎng)，動(dòng)脈血氧飽和度下降最為明顯，甚至很多患者只在REM睡眠期發(fā)生阻塞性呼吸事件[19]。OSA患者的REM睡眠會(huì)出現(xiàn)覺醒延遲[10]。這可能是導(dǎo)致OSA患者REM期較長(zhǎng)的一個(gè)原因。此外，因?yàn)镺SA所引起的低氧血癥和機(jī)體呼吸模式的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致患者睡眠過(guò)程中深睡眠占比與正常人群相比大大降低。OSA患者因?yàn)樯蠚獾赖母兄δ苁軗p，導(dǎo)致上氣道敏感性降低[15]，同時(shí)上氣道肌肉的活動(dòng)性較弱，不能在呼吸暫停事件發(fā)生時(shí)完成短暫而幅度較小的活動(dòng)，從而無(wú)法打開上氣道，進(jìn)而引起呼吸努力程度的增加而導(dǎo)致頻繁覺醒[20]。

但在本研究中，當(dāng)海拔高度上升至4 000 m時(shí)，OSA組和NOR組的深睡眠占比并沒有顯著性差別。與之伴隨的是OSA組的SPO2顯著性高于NOR組。這種情況的發(fā)生可能與低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)有關(guān)。HIF-1α普遍存在于人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，在缺氧條件下調(diào)控各組織內(nèi)氧循環(huán)穩(wěn)態(tài)的低氧誘導(dǎo)結(jié)合蛋白。雖然其在正常環(huán)境下也有表達(dá)，但合成的HIF-1α蛋白很快就被細(xì)胞內(nèi)氧依賴性泛素蛋白酶降解途徑所降解，只有在缺氧條件下HIF-1α才可穩(wěn)定表達(dá)[21]。陳忠余[22]等人研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的OSA患者血清中HIF-1α高于正常水平，且與OSA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。OSA患者由于缺氧脯氨酰羥化酶被抑制， HIF-1α不能被羥基化、泛素化，HIF-1α不能經(jīng)該途徑降解，致使HIF-1α表達(dá)水平增加，加速HIF-1α核易位，之后與HIF-1β形成穩(wěn)定的二聚體并進(jìn)入細(xì)胞核。然后，HIF-1二聚體在靶基因中與低氧反應(yīng)元件(hypoxia responsive element, HRE)結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，使得下游的EPO、VEGF、iNOS等增加，從而參與器官或組織的缺氧缺血性損傷的修復(fù)過(guò)程，進(jìn)而幫助機(jī)體適應(yīng)缺氧環(huán)境。

除此之外，本研究發(fā)現(xiàn)OSA組睡眠過(guò)程中的頻繁清醒現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致睡眠效率顯著性低于正常人群。這是因?yàn)楹粑鼤和?huì)刺激通氣，當(dāng)通氣量到達(dá)覺醒閾時(shí)，就會(huì)引起覺醒[15]。

綜上所述，兩種模式的缺氧均會(huì)造成睡眠障礙，但OSA導(dǎo)致的內(nèi)源性缺氧還將影響青年男性睡眠過(guò)程中的深睡眠和睡眠效率。此外，在低氧暴露的情況下內(nèi)源性缺氧人群在睡眠中表現(xiàn)出更強(qiáng)的低氧耐受性。