陳麗梅,趙玉丹,王婷婷,黃貝貝,劉孝琴

(牡丹江醫(yī)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011)

CRF的病因主要有慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎小動(dòng)脈硬化、腎小管間質(zhì)疾病等，是各種CKD發(fā)展的最終階段，主要的臨床表現(xiàn)為多個(gè)系統(tǒng)功能失調(diào)和并發(fā)癥。晚期缺乏治療方案，以腎臟替代治療為主，治療周期較長(zhǎng)，且治療費(fèi)用高，治療效果欠佳，給患者及家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。為了改善CKD的治療，我們需要引入新的策略和方法來(lái)阻斷腎臟疾病發(fā)展的多種機(jī)制[1]，其中中藥制劑尿毒清顆粒起到很好的補(bǔ)充作用，通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究人員檢測(cè)了尿毒清顆粒的多靶點(diǎn)腎保護(hù)機(jī)制，具有降低尿蛋白排泄，提高血漿蛋白，減輕氮質(zhì)血癥，改善腎功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制腎臟纖維化等作用[2]。

1 尿毒清顆粒有效控制CKD發(fā)展的危險(xiǎn)因素

1.1 減少蛋白尿蛋白尿既是腎臟疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，也是病因，應(yīng)予積極治療。蛋白尿>1.0g/d的患者發(fā)展成CKD是蛋白尿<1.0g/d患者的9.4倍[3]，蛋白量與發(fā)展至終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)呈線性關(guān)系，如CRF的常見(jiàn)原因糖尿病腎病患者，一旦出現(xiàn)蛋白尿，腎功能進(jìn)行性減退直到終末期腎病。臨床研究表明尿毒清顆粒可降低尿蛋白[4]，從而延緩腎臟病進(jìn)展。

1.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝慢性腎臟病患者主要表現(xiàn)為高脂血癥，多數(shù)表現(xiàn)為輕到中度高油三酯血癥，有些患者表現(xiàn)為血漿低密度脂蛋白(LDL)、膽固醇(TC)、瘦素(LP)水平升高，高密度脂蛋白(HDL)水平降低，過(guò)量的脂質(zhì)沉積刺激泡沫細(xì)胞的生成，致動(dòng)脈粥樣硬化，引起腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損傷[5]，是CRF漸進(jìn)性發(fā)展的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿毒清可改善CRF患者脂質(zhì)代謝，有效降低TG、TC、LDL、LP，增加HDL，對(duì)延緩腎臟疾病的進(jìn)展、降低心血管事件發(fā)生有重要作用[2]。

1.3 清除尿毒癥毒素蓄積尿毒癥毒素是由于殘余腎單位減少，不能充分排泄體內(nèi)代謝廢物或降解某些激素、肽類等，在體內(nèi)蓄積并引起各種癥狀和體征。維持性透析患者體內(nèi)中分子毒素蓄積，包括β2-微球蛋白、LP、甲狀旁腺激素(PTH)等，它們的蓄積與CRF遠(yuǎn)期并發(fā)癥相關(guān)，如尿毒癥腦病、內(nèi)分泌紊亂、細(xì)胞免疫低下等。其中CRF患者皮膚瘙癢與皮膚感受器受到毒性產(chǎn)物刺激及與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)具有很大關(guān)系。尿毒清顆?？杉m正CRF維持性血液透析患者鈣磷代謝紊亂，降低PTH水平，盡管高通量血液透析能有效清除中、大分子物質(zhì)，但單獨(dú)給予高通量血液透析對(duì)皮膚瘙癢癥狀改善不明顯，聯(lián)合應(yīng)用尿毒清顆粒及低頻度血液灌流后癥狀改善明顯，且3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率低，有效緩解臨床癥狀[6]。

1.4 改善機(jī)體代謝紊亂CRF患者腎臟排泄和代謝功能減退，導(dǎo)致水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。由于高磷血癥、鈣分布異常和血管保護(hù)性蛋白缺乏而引起血管鈣化，在心血管病變中起著重要作用，是引發(fā)終末期腎病死亡的常見(jiàn)原因。高血磷與血鈣結(jié)合成磷酸鈣沉積于軟組織，導(dǎo)致軟組織異常鈣化，并使血鈣降低，抑制近曲小管產(chǎn)生骨化三醇(1,25-(OH)2D3)，刺激甲狀旁腺分泌PTH。低鈣血癥、高磷血癥、1,25-(OH)2D3缺乏等可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。腹膜透析患者鈣磷代謝紊亂突出，多數(shù)伴有主動(dòng)脈鈣化，表明腹膜透析對(duì)磷不能有效清除。腹膜透析患者聯(lián)用尿毒清顆?？山档透吡籽Y及高同型半胱氨酸(Hcy) 血癥、減低PTH及 LP水平，有效改善生活質(zhì)量[2]。

1.5 改善貧血腎性貧血主要是由于腎臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生減少或EPO受體信號(hào)通路失活所致，嚴(yán)重的貧血會(huì)加重腎功能損害。CKD大鼠檢測(cè)出EPO水平異常升高，但仍處于貧血狀態(tài)，推測(cè)貧血原因可能與EPO受體信號(hào)通路下游的功能障礙和/或?qū)PO的反應(yīng)性降低有關(guān)[7]。EPO信號(hào)通路主要包括janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK-2)通路，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路和磷脂酰肌醇3激酶/ Akt(PI3K/Akt)通路。PI3K/Akt，ERK以及受體相關(guān)的Janus家族酪氨酸激酶(JAK/STAT)信號(hào)通路的成員等，是EPO受體信號(hào)通路的下游介質(zhì)。尿毒清顆?？山档湍I切除大鼠腎臟ERK的磷酸化，調(diào)節(jié)EPO受體信號(hào)通路[8]。另一項(xiàng)研究表明，CKD大鼠腎臟中STAT 3和STAT 5的激活受到抑制，尿毒清顆?？梢詣┝恳蕾囆缘啬孓D(zhuǎn)這種作用，提示尿毒清顆?？赡芡ㄟ^(guò)重新激活EPO信號(hào)通路的下游介質(zhì)來(lái)減輕貧血[9]。

2 尿毒清顆粒治療CKD的機(jī)制

2.1 抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激狀態(tài)下的腎臟產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)、腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生紊亂導(dǎo)致腎小球最終硬化。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CRF大鼠細(xì)胞凋亡數(shù)明顯增多[10]，線粒體具有自我復(fù)制和再生的能力以維持代謝平衡和能量需求，損傷的線粒體會(huì)受到氧化應(yīng)激、缺氧和細(xì)胞因子的刺激，導(dǎo)致線粒體無(wú)法再生并且提供足夠的能量時(shí)細(xì)胞就會(huì)凋亡。超氧化物歧化酶(SOD)在減少細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷方面，作為關(guān)鍵酶具有保護(hù)和清除自由基作用。谷胱甘肽(GSH)能幫助機(jī)體維持免疫系統(tǒng)的正常功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。尿毒清及其有效成分大黃制劑可提高SOD、GSH活性，減輕線粒體受損、細(xì)胞凋亡，從而緩解腎組織中氧化應(yīng)激損傷。

2.2 抑制腎小管上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1促進(jìn)腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展，在原發(fā)性和繼發(fā)性腎臟病局部腎小管間質(zhì)中的表達(dá)明顯增加，使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度表達(dá)，是引起腎纖維化程度最大的細(xì)胞因子。尿毒清延緩腎臟纖維化的機(jī)制與降低腎組織中TGF-β1的表達(dá)從而減少 ECM 的沉積密切相關(guān)。經(jīng)典的腎纖維化相關(guān)因素包括Ⅲ型前膠原肽(PCIII)，Ⅳ型膠原(COLIV)，層粘連蛋白(LN)和纖維連接蛋白(FN)。研究表明，尿路梗阻大鼠模型早期給予尿毒清顆粒，腎組織切片顯示炎癥細(xì)胞、FN表達(dá)量及TGF-β1表達(dá)量較對(duì)照組少，腎間質(zhì)纖維化較輕，表明尿毒清顆?？梢酝ㄟ^(guò)減輕炎癥反應(yīng)和減少TGF-β1分泌而使轉(zhuǎn)分化的腎臟細(xì)胞減少[11]。另一項(xiàng)研究表明，尿毒清顆粒可降低血清PCIII、COLIV、LN和FN水平，發(fā)揮抑制腎臟纖維化作用，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)功能[9]。

2.3 對(duì)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子作用腎間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為ECM積聚、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖分化和腎小管萎縮，并涉及多個(gè)內(nèi)在復(fù)雜的信號(hào)通路、多種細(xì)胞因子共同參與。

2.3.1 調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體傳遞調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Smad通路的信號(hào)，其中Smad2和Smad3參與腎纖維化的作用尤為顯著。尿毒清顆粒既可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路來(lái)減輕或抑制腎纖維化，也可通過(guò)抑制磷酸化Smad3的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路，同時(shí)增強(qiáng)Smad7的表達(dá)及抑制Smad2、Smad3的激活和功能[9]，從而減輕腎臟纖維化。

2.3.2 調(diào)節(jié)TGF-β1/p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 在腎小管上皮細(xì)胞中，p38MAPK通路是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的主要介導(dǎo)因子，當(dāng)被激活時(shí)，該通路可直接增加α-平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的合成，激活Smad通路并沉積過(guò)量基質(zhì)，最終誘導(dǎo)纖維化。尿毒清顆粒治療糖尿病腎病可顯著下調(diào) TGF-β1、p38MAPK，證明TGF-β1/p38MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被尿毒清顆粒抑制[4]。

2.3.3 解除TGF-β1持續(xù)表達(dá) TGF-β1使ECM 過(guò)度表達(dá),導(dǎo)致腎臟纖維化,尿毒清延緩腎臟纖維化的機(jī)制與降低腎組織中TGF-β1的表達(dá)從而減少 ECM 的沉積密切相關(guān)。一項(xiàng)研究表明,TGF-β1 的促纖維化作用由結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)介導(dǎo)，CTGF可調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞整合素受體表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積[12]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)是TGF-β1超家族成員之一，是重要的抗纖維化因子，可抑制腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及足細(xì)胞損傷。尿毒清顆粒可調(diào)節(jié) CTGF和 BMP-7分泌平衡，改善腎臟纖維化[13]。

2.4 保護(hù)殘余腎單位根據(jù)原發(fā)疾病的不同，CKD患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)每年下降2～10mL/(min·1.73m2)。據(jù)報(bào)道，RAS阻滯劑和降壓藥治療糖尿病腎病患者，其eGFR每年下降5～6mL/(min·1.73m2)[1]。同樣，用于非糖尿病腎病伴有顯著蛋白尿患者，eGFR每年下降6～8mL/(min·1.73m2)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究中表明，尿毒清顆粒治療48周后，eGFR的降低率為每年2.3mL/(min·1.73m2)，效果明顯優(yōu)于RAS阻滯劑[14]，有效地延緩了中重度腎功能不全患者CKD的進(jìn)展，明顯改善生活質(zhì)量。

3 討論

CRF病情復(fù)雜，需綜合施治，多法并進(jìn)。尿毒清顆粒聯(lián)合西藥治療早中期慢性腎功能衰竭，增大患者的治療有效率，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且展現(xiàn)其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。研究結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合尿毒清顆粒治療糖尿病腎病維持性血液透析能明顯降低患者微炎癥因子水平[15]。且高通量血液透析聯(lián)合尿毒清顆粒能夠更好改善糖尿病腎病血液透析患者營(yíng)養(yǎng)不良[16]。除傳統(tǒng)口服治療外，尿毒清顆粒也可經(jīng)過(guò)灌腸發(fā)揮作用，藥物直接作用于腸道黏膜，避免首關(guān)效應(yīng)，有助于藥物的吸收，促進(jìn)藥物盡快發(fā)揮療效，同時(shí)藥液還可以刺激腸黏膜，提高周?chē)?xì)血管通透性，有助于氮物質(zhì)及毒素排出體外。尿毒清顆粒保留灌腸降低氮質(zhì)血癥，延緩腎功能惡化，且該顆粒兼有修復(fù)腸黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，有利于體內(nèi)毒素的清除[17]。

尿毒清顆粒具有通腑降濁、健脾利濕、活血化瘀等功效，可用于慢性腎功能衰竭，氮質(zhì)血癥期和尿毒癥早期、中醫(yī)辯證屬脾虛血瘀癥者。目前已有研究人員從尿毒清顆粒中提取了幾種有效的生物活性成分，包括大黃素、黃芪和丹酚酸A[18]，大黃素能調(diào)節(jié)脂多糖誘導(dǎo)的Toll樣受體4，降低腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素-6的表達(dá)。大黃素還通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和成熟，增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)揮抗炎作用。黃芪兼具抗炎、抗纖維化作用，減少尿蛋白排泄，降低炎癥因子水平[19]。丹酚酸A已被證明具有血管保護(hù)作用，研究表明，含有丹酚酸A的復(fù)方丹參滴丸能預(yù)防急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者因造影劑引起的腎病，在體外具有抑制系膜細(xì)胞增殖和改善阿霉素腎病癥狀的作用[20]。

尿毒清顆粒自上市以來(lái)，越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)尿毒清顆粒在治療CKD的可行性，可以改善腎功能、降低蛋白尿、改善鈣磷代謝紊亂、緩解抗氧化應(yīng)激及微炎性反應(yīng)狀態(tài)作用，值得臨床推廣。